Расстройства аутистического спектра (РАС) затрагивают около одного процента населения мира. Только в Соединенных Штатах около 1 из 68 детей находится в спектре аутизма, и от 40 до 60 процентов из них также имеют определенную степень умственной отсталости.
Ежегодные затраты, связанные с РАС в США, высоки – в настоящее время оцениваются в 236-262 миллиарда долларов США. Если число диагнозов продолжит расти нынешними темпами, к 2025 году они превысят 460 миллиардов долларов, что больше, чем общая стоимость диабета.
Ученые до сих пор не уверены, что вызывает РАС, но данные свидетельствуют о том, что это, вероятно, результат сложного взаимодействия между генетическими факторами и факторами окружающей среды, которые влияют на развитие мозга. К настоящему времени идентифицированы сотни генов, мутации которых связаны с РАС. Многие из них, как известно или предсказываются, играют критическую роль в клетках, составляющих строительные блоки мозга.
Изучение этих генов и их мутаций может помочь нам понять некоторые основные причины РАС и, возможно, найти способы снизить риск их возникновения у ребенка.
Мы решили внимательнее изучить мутации в одном из этих генов, называемом TMLHE, который необходим для критической химической реакции, которая позволяет клеткам сжигать молекулы жира для производства энергии. Мы хотели понять, как мутация TMLHE может увеличить риск аутизма и можем ли мы противодействовать эффекту мутации.
Нервные стволовые клетки и развивающийся мозг
Когда мы исследовали влияние мутаций TMLHE у мышей, мы обнаружили, что эти мутации специфически влияют на нервные стволовые клетки на ранних стадиях развития мозга.
Нервные стволовые клетки создают все специализированные клетки, из которых состоит мозг. Когда они делятся, чтобы создать два "дочь" клетки, одна обычно становится специализированной клеткой мозга, такой как нейрон, а другая остается нервной стволовой клеткой.
Это означает, что популяция нервных стволовых клеток сохраняется, и работа по созданию мозга может продолжаться. Хотя этот процесс происходит на протяжении всей жизни, он наиболее активен во время эмбрионального развития мозга.
Если популяция нервных стволовых клеток не поддерживается на должном уровне во время развития мозга, стволовых клеток не останется достаточно, чтобы произвести нужное количество специализированных клеток мозга нужного типа. Результат – ненормально устроенный мозг.
Мы считаем, что это именно та проблема, которую мутации TMLHE создали у мышей. Слишком часто при делении нервных стволовых клеток образовывались две специализированные клетки вместо одной специализированной клетки и одной нервной стволовой клетки.
Что мутация TMLHE влияет на нервные стволовые клетки?
Мутации TMLHE затрудняют выработку энергии нервными стволовыми клетками или поддержание правильно окисленной среды, поэтому они часто не делятся должным образом.
Клетки производят энергию, обрабатывая молекулы жира. Чтобы это произошло, молекулы жира должны попасть в митохондрии, электростанции клетки, где они будут расщеплены. Питательное вещество под названием карнитин помогает транспортировать жир к этим частям клетки.
Вот где появляется TMLHE. Хотя мы можем получать карнитин из продуктов питания – например, молока и мяса, – наши тела также могут его вырабатывать. Но ген TMLHE необходим для синтеза карнитина, поэтому мутация в этом гене может привести к дефициту карнитина. Это влияет на выработку энергии в клетках, а также может привести к тому, что клеточная среда слишком окислена для того, чтобы клетка могла нормально функционировать, что создает проблемы для нервной стволовой клетки при ее делении.
Но мы также обнаружили, что этот дефект нервных стволовых клеток корректируется, когда карнитин добавляется к TMLHE-дефицитным клеткам. Это восстанавливает их способность сжигать жир в энергию и поддерживать надлежащую среду в митохондриях, а также восстанавливает правильное поведение клеточного деления нейральных стволовых клеток с дефицитом TMLHE.
Мутации TMLHE на удивление распространены
Два недавних исследования показали, что распространенность мутаций TMLHE в человеческих популяциях может варьироваться от 1: 350 до 1: 900. В большинстве случаев эти люди не подозревают, что они несут копию дефектного гена.
Наше исследование повышает вероятность того, что повышенный риск аутизма, связанный с мутациями TMLHE, можно эффективно контролировать, убедившись, что эмбрион имеет достаточно карнитина на критических стадиях развития мозга. Также кажется, что достаточное количество карнитина требуется на очень ранних сроках беременности – намного раньше, чем предполагалось ранее.
Любой из родителей может передать дефектный ген TMLHE. У девочек есть две копии гена, наследуемые от каждого родителя. Однако у мальчиков есть только одна копия гена, которую они наследуют от матери. Если плод мужского пола унаследует мутантный ген TMLHE, он не сможет производить собственный карнитин и будет полагаться на мать для обеспечения его карнитином.
Гипотетически женщина с мутацией TMLHE могла бы принимать дополнительный диетический карнитин во время беременности, чтобы попытаться минимизировать связанный с этим риск РАС, особенно для младенцев мужского пола.
Дефицит карнитина может быть недооцененным риском РАС
Хотя сотни генов связаны с риском РАС, удивительно высокая частота мутаций TMLHE у людей предполагает, что влияние дефицита карнитина на риск РАС может быть сильно недооценено. Это особенно интересная возможность, учитывая, что диета может быть важным фактором риска РАС, связанного с мутациями TMLHE.
Результаты нашего исследования на мышах и недавнего исследования, в котором аутичного ребенка с мутацией TMLHE лечили добавками карнитина, предполагают, что пренатальный прием карнитина вполне может стоить рассмотрения. Однако для дальнейшего установления роли карнитина в профилактике аутизма потребуются дополнительные исследования, особенно клинические испытания на людях.