Потеря одной копии кластера генов miR15a / miR16-1 способствовала инициации и прогрессированию множественной миеломы у мышей.
Исследование опубликовано в Интернете в журнале «Открытие рака крови», последнем журнале Американской ассоциации исследований рака, Марта Чези, доктор философии.D., доцент медицины в клинике Мэйо.
Множественная миелома – это рак клеток, продуцирующих антитела, которые называются плазматическими клетками. Ему предшествует предраковое состояние, известное как моноклональная гаммопатия неопределенного значения (MGUS), при котором аномальные плазматические клетки присутствуют, но не увеличиваются. Отличительным признаком как MGUS, так и множественной миеломы является обнаружение спайка M, который указывает на накопление аномально секретируемого антитела в крови пациента.
"Риск прогрессирования MGUS в злокачественную множественную миелому составляет примерно 1 процент ежегодно, но факторы, способствующие прогрессированию, изучены недостаточно," сказал Чеси. "Целью нашего исследования было моделирование генетических факторов риска, которые могут способствовать возникновению и прогрессированию множественной миеломы. Это понимание может в конечном итоге позволить нам определить механизмы, которые увеличивают риск развития множественной миеломы."
Одна копия хромосомы 13 удалена примерно у половины пациентов с MGUS и множественной миеломой; однако значение этой делеции для прогноза и прогрессирования заболевания остается спорным. Чези и его коллеги предположили, что отдельные гены на хромосоме 13 могут способствовать возникновению и / или прогрессированию заболевания.
Авторы изучили влияние двух генетических локусов, обнаруженных на хромосоме 13 человека – RB1 и MIR15A / MIR16-1 – на возникновение и прогрессирование заболевания. И RB1, и MIR15A / MIR16-1 считаются генами-супрессорами опухолей из-за их роли в регулировании клеточной пролиферации. Известно, что белок RB1 инактивирован при многих раковых заболеваниях, включая множественную миелому. Предыдущее исследование продемонстрировало, что делеция MIR15A / MIR16-1 усиливает пролиферацию В-клеток человека, а делеция гена у мышей способствует развитию другого рака крови, хронического лимфоцитарного лейкоза.
В этом исследовании авторы удалили одну копию Rb1 или miR15a / miR16-1 у мышей дикого типа и в модели множественной миеломы трансгенных мышей, которую они ранее разработали. Авторы обнаружили, что делеция одной копии Rb1 не влияет на начало или прогрессирование заболевания. Напротив, удаление одной копии miR15a / miR16-1 у мышей дикого типа значительно ускорило развитие М-шипа. Кроме того, удаление одной копии miR15a / miR16-1 у мышей с множественной миеломой значительно усилило агрессивность заболевания и привело к повышенной экспрессии генов, которые способствуют клеточной пролиферации.
Авторы также проанализировали набор генетических данных пациентов с множественной миеломой и обнаружили, что делеция одной копии MIR15A / MIR16-1 в опухолях пациентов была связана с повышенной экспрессией тех же генов клеточной пролиферации, которые были активированы у мышей.
"Потеря одной копии гена MIR15A / MIR16-1, по-видимому, способствует пролиферации опухолевых клеток как у мышей, так и у пациентов," сказал Чеси. "В течение многих лет мы думали, что делеция хромосомы 13 была просто побочным продуктом других генетических изменений в опухоли и что она не влияла напрямую на прогрессирование заболевания. Наше исследование теперь демонстрирует, что делеция хромосомы 13 и, в частности, делеция MIR15A / MIR16-1, по-видимому, изменяет биологию опухоли.
"Однако тот факт, что вся хромосома 13, а не только MIR15A / MIR16-1, потеряна во многих случаях MGUS или множественной миеломы, предполагает, что другие гены на этой хромосоме также могут иметь значение для патогенеза," добавил Чеси. В частности, Чези интересуется изучением DIS3, другого гена, расположенного на хромосоме 13, который часто мутирует при множественной миеломе. Авторы не смогли оценить его вклад в это исследование из-за отсутствия соответствующих моделей мышей.
Ограничением исследования является то, что невозможно удалить Rb1 или miR15a / miR16-1 только в клетках миеломы из-за технических ограничений их мышиной модели. В результате эти гены были удалены во всех клетках, включая иммунные клетки, что могло привести к косвенному влиянию на прогрессирование заболевания, объяснил Чези. Однако Чези добавил, что результаты дополнительных контрольных экспериментов показывают, что наблюдаемые результаты вряд ли будут косвенными, поскольку трансплантированные опухоли вели себя одинаково как у мышей дикого типа, так и у мышей с удаленным miR15a / miR16-1.