Эффект Варбурга описывает феномен, при котором раковые клетки жадно потребляют глюкозу для получения энергии – то, что ученые давно знают, но не имеют большого успеха, используя его как способ остановить рост опухоли.
Теперь исследователи из Института рака Дьюка не только распутали необычную систему проводки, которую раковые клетки используют для метаболизма углеводов, но также определили природное соединение, которое, по-видимому, выборочно отключает эту систему в лабораторных исследованиях.
"Эффект Варбурга известен уже несколько десятилетий, но лежащие в его основе механизмы не совсем понятны," сказал Джейсон Локасейл, доцент кафедры фармакологии & Биология рака в Duke и старший автор исследования, опубликованного в сентябре. 14 в журнале Cell Metabolism. "Мы начали с идеи, что если вы понимаете, как это работает, у вас должно быть больше возможностей контролировать это, и мы думаем, что можем иметь некоторое представление об этом."
Локасал и его коллеги, в том числе ведущий автор Мария Либерти, изучали раковые клетки, чтобы определить, насколько резко их метаболизм отличается от метаболизма нормальных клеток, которые используют кислород для расщепления сахара. Раковые клетки вместо этого используют ферментацию, которая менее эффективна и, следовательно, использует больше сахара.
Исследователи обнаружили определенные точки, в которых метаболизм углеводов по-разному контролируется в раковых клетках, подвергающихся эффекту Варбурга, и они сосредоточились на ферменте, идентифицированном как GAPDH, который контролирует скорость, с которой глюкоза обрабатывается в раковых клетках.
И хотя эффект Варбурга силен при многих формах рака, он отсутствует или слабее при других. Измеряя фермент GAPDH, команда Duke смогла разработать прогностическую модель, чтобы измерить, насколько сильно раковые клетки находятся под влиянием эффекта Варбурга. Там, где эффект наиболее сильный, опухоли потенциально могут быть уязвимы для терапии, направленной на этот процесс.
"Мы видели с помощью генетики, что раковые опухоли могут быть нацелены в зависимости от наличия определенных мутаций, и возможно, что выборочное нацеливание на опухоли на основе их метаболизма может иметь аналогичное влияние," Либерти сказал.
Вооруженные своими выводами, исследователи затем просмотрели литературу, чтобы увидеть, есть ли какие-либо известные соединения, которые могут блокировать фермент GAPDH. Одна молекула, называемая конингиновой кислотой, или КА, по-видимому, имела потенциал. Это было обнаружено 30 лет назад в рамках поиска лекарств, снижающих уровень холестерина. Этот квест привел к статинам, и КА был заброшен.
Молекула вырабатывается грибком, поедающим сахар, который колонизирует богатую сахаром среду, такую как сладкий картофель. Грибок генерирует КА, чтобы отразить бактерии, которые могут попытаться украсть его источник сахара. Подозревая, что КА может быть естественной молекулой, которая нацелена на организмы или системы, участвующие в ускоренном метаболизме глюкозы, исследователи протестировали молекулу на раковых клетках и моделях мышей.
Они обнаружили, что КА действительно избирательно ингибирует фермент GAPDH, ограничивая чрезмерное потребление глюкозы в опухолях, подвергающихся эффекту Варбурга, и оставляя нормальные клетки в покое.
Locasale сказал, что их результаты требуют дальнейшего изучения, в частности, чтобы определить, могут ли эффекты КА быть воспроизведены в дополнительных исследованиях на животных и клетках и могут ли другие лекарственные молекулы работать по тому же пути энергии.
"Эти результаты не только показывают, что эффективность КА связана с количественной степенью эффекта Варбурга, но также обеспечивает терапевтическое окно," Locasale сказал. "Это может предоставить другой способ атаковать рак, выходящий за рамки генетической структуры опухоли. Это обнадеживает."