Но может теперь быть новый подход, чтобы предотвратить и даже вылечить ожирение благодаря исследованию во главе с исследователями в Медицинской школе MIT и Гарварда и изданный сегодня в The New England Journal of Medicine. Анализируя клеточную схему, лежащую в основе самой сильной генетической связи с ожирением, исследователи представили новый путь, который управляет человеческим метаболизмом, вызывая наши адипоциты или жировые клетки, чтобы сохранить жир или сжечь его.
«Ожирение было традиционно рассмотрено как результат неустойчивости между количеством еды, которую мы едим и сколько мы осуществляем, но это представление игнорирует вклад генетики к метаболизму каждого человека», говорит ведущий автор Мэнолис Келлис, преподаватель информатики и член Лаборатории Информатики и Искусственного интеллекта MIT (CSAIL) и Широкого Института.Новый механизм найден
Самая сильная связь с ожирением проживает в генном регионе, известном как «FTO», который был центром интенсивного исследования начиная с его открытия в 2007. Однако предыдущие исследования не нашли, что механизм объясняет, как генетические различия в регионе приводят к ожирению.«Много исследований попытались связать регион FTO с мозговыми схемами, которые управляют аппетитом или склонностью тренироваться», говорит первый автор Мелина Цлауссницер, приглашенный лектор в CSAIL и преподаватель в медицине в Медицинской школе Медицинского центра и Гарварда Диаконисы Бет Исраэль. «Наши результаты указывают, что регион, связанный с ожирением действует, прежде всего, в клетках – предшественниках адипоцита независимым от мозга способом».Признать клетку печатает, где регион, связанный с ожирением может действовать, исследователи использовали аннотации геномных выключателей контроля больше чем через 100 тканей и типы клетки.
Они нашли доказательства главного распределительного щита контроля в человеческих клетках – предшественниках адипоцита, предположив, что генетические различия могут затронуть функционирование человеческих жировых отложений.Чтобы изучить эффекты генетических различий в адипоцитах, исследователи собрали жирные образцы от здоровых европейцев, несущих или риск или версию нериска региона.
Они нашли, что версия риска активировала крупнейший регион контроля в клетках – предшественниках адипоцита, которые включили два отдаленных гена, IRX3 и IRX5.Контроль термопроисхождения
Последующие эксперименты показали, что IRX3 и IRX5 действуют как основные диспетчеры процесса, известного как термопроисхождение, посредством чего адипоциты рассеивают энергию как тепло, вместо того, чтобы хранить его как жир. Термопроисхождение может быть вызвано осуществлением, диетой или воздействием холода, и происходит и в богатых митохондриями коричневых адипоцитах, которые развития связаны с мышцей, и в бежевых адипоцитах, которые вместо этого связаны с хранящими энергию белыми адипоцитами.«Ранние исследования термопроисхождения сосредоточились, прежде всего, на коричневом жире, который играет главную роль в мышах, но фактически не существует в человеческих взрослых», говорит Клоссницер. «Этот новый путь управляет термопроисхождением в более богатых белых жировых отложениях вместо этого, и его генетическая связь с ожирением указывает, что это затрагивает глобальный энергетический баланс в людях».Исследователи предсказали, что генетические различия только одного нуклеотида ответственны за ассоциацию ожирения.
В людях риска тимин (T) заменен цитозином (C) nucleobase, который разрушает репрессию региона контроля и включает IRX3 и IRX5. Это тогда выключает термопроисхождение, приводя к накоплению липида и в конечном счете ожирению.Редактируя единственное положение нуклеотида, используя систему CRISPR/Cas9 – технология, которая позволяет исследователям вносить точные изменения в последовательность ДНК – исследователи, могла переключиться между скудными и страдающими ожирением подписями в человеческие предварительные адипоциты.
Переключение C к T в людях риска выключило IRX3 и IRX5, восстановленное термопроисхождение, чтобы не рискнуть уровнями, и выключило гены хранения липида.«Знание причинного варианта, лежащего в основе ассоциации ожирения, может позволить телесный геном, редактируя как терапевтический путь для людей, несущих аллель риска», говорит Келлис. «Но что еще более важно, открытые клеточные схемы могут позволить нам набирать метаболический основной выключатель и для риска и не рисковать людьми, как средство возразить экологический, образ жизни или генетические факторы ожирения».Успех в человеке и клетках мыши
Исследователи показали, что они могли действительно управлять этим новым путем, чтобы полностью изменить подписи ожирения и в клетках человека и в мышах.В основных жирных клетках или от людей риска или от нериска, изменяя выражение или IRX3 или IRX5 переключился между хранящими энергию белыми функциями адипоцита и жгущими энергию бежевыми функциями адипоцита.Точно так же репрессия IRX3 в адипоцитах мыши привела к разительным переменам в энергетическом балансе целого тела, приводящем к сокращению массы тела и всех главных жировых отложений и полного сопротивления диете с высоким содержанием жира.
«Управляя этим новым путем, мы могли переключиться между аккумулированием энергии и энергетическими программами разложения и в клеточном и в organismal уровне, обеспечив новую надежду на лечение против ожирения», говорит Келлис.Исследователи в настоящее время устанавливают сотрудничество в академии и промышленности, чтобы перевести их результаты на терапию ожирения.
Они также используют свой подход в качестве модели, чтобы понять схему других регионов, связанных с болезнью в геноме человека.