Результаты, опубликованные сегодня в Science, ускорят поиск генов, участвующих в заболеваниях человека. Отчет дает первое общегеномное представление о том, как уникальный состав генетических вариаций внутри каждого из нас приводит к уникальным паттернам активности генов.
Определив эти генетические варианты с биологическим эффектом, результаты помогут определить приоритетность областей генома, которые исследуются на предмет связи с заболеванием. Это важный шаг к пониманию связи между генами и болезнью как для отдельных людей, так и для разных групп населения.
Проект «Геном человека» дал нам инструкцию по созданию человеческого. В рамках проектов HapMap и Copy Number Variation (CNV) были разработаны индексы того, где найти различия в руководствах разных людей. Одна из проблем, связанных с исследованиями вариабельности и болезней, заключается в том, что большинство вариантов не имеют последствий для нашего благополучия.
Новое исследование дает глобальный взгляд на последствия этих различий для активности генов. Работа показывает, что на активность более 1000 генов влияет вариация последовательностей, и это первая карта популяций людей, которая определяет наиболее важную часть вариации ДНК, которая напрямую влияет на активность генов.
Исследование проводилось учеными из Wellcome Trust Sanger Institute вместе с коллегами из Кембриджского университета, Детской больницы / Университета Торонто и Гарвардской медицинской школы / Бригама и женской больницы.
Используя серию образцов клеток HapMap из четырех популяций, они измерили активность более 14000 генов в клетках, выращенных в культуре. Образцы клеток дают представление о генетической активности одного типа клеток. Затем активность каждого гена коррелировали с близлежащими генетическими вариациями, как определено HapMap, индексом одноосновных изменений (однонуклеотидные полиморфизмы или SNP) и новым индексом вариантов числа копий (CNV).
"Мы смогли заглянуть в нашу историю и найти более старые изменения, которые, вероятно, будут распространены среди населения," объяснил доктор Манолис Дермитзакис, старший автор и руководитель проекта в Wellcome Trust Sanger Institute. "Но мы также находим много более новых и менее распространенных.
"Это часть нашей недавней эволюции и шаг на пути к пониманию происхождения и личных последствий генетических изменений, не в последнюю очередь для нашего благополучия. Это карта первого поколения биологически важных вариаций последовательности ДНК"
Понимание генетической основы активности генов поможет медицинским исследованиям предоставить людям информацию об их личной предрасположенности к заболеваниям.
Исследование было масштабным: оно включало данные генотипа HapMap для 700000 SNP, расположенных рядом с генами, а также 25000 сайтов, опрошенных на предмет потенциальной структурной вариации, чтобы изучить различия в количестве копий, рассматривая активность 14000 генов у 210 неродственных людей.
Вариации SNP и CNV коррелировали с измененной активностью почти 900 и 240 генов соответственно. HapMap оказался неоценимым в обнаружении вариантов, участвующих во многих заболеваниях, и эти результаты предполагают, что индекс CNV окажется столь же полезным.
"Замечательное открытие заключалось в том, что существует такое небольшое совпадение генов, обнаруженных с помощью двух индексов," прокомментировал доктор Мэтью Хёрлз, также руководитель проекта в Wellcome Trust Sanger Institute. "Только около 10% вариантов активности, связанных с CNV, также были связаны с SNP.
"Это говорит о том, что мы должны включить исследования CNV в наши поиски генетических вариаций, связанных с заболеванием, иначе мы упустим многие важные генетические эффекты."
Результаты показывают, что по крайней мере 10-20% наследственных вариаций активности генов обусловлены CNV. Команда обнаружила ассоциации, которые включали ранее известные примеры, такие как UGT2B17, который был связан с раком простаты, доказывая, что новый подход работает хорошо.
Они также впервые показали, что активность других генов, расположенных близко к UGT2B17, была затронута. Обнаружение других эффектов таким образом улучшит поиск критических генов в области генетических возможностей.
Некоторые ассоциации не были обнаружены во всех четырех популяциях, две трети (CNV или SNP) обнаружены только в одной популяции. Ген, участвующий в спинальной мышечной атрофии, обнаружил связь в трех популяциях, но не у йоруба из Ибадана, Нигерия. Понимание различий в населении может помочь нам понять нашу историю.
Изменение числа копий может повлиять на активность гена, изменяя «дозу» гена, нарушая активные части гена, содержащие код белка, или нарушая регуляторные области генома, которые контролируют активность гена – включение / выключены и диммеры в нашем геноме.
"Хотя самая простая модель CNV, влияющая на активность гена, состоит в том, что вариант представляет собой делецию гена или части гена, мы нашли примеры, когда активность затрагивается на расстоянии," прокомментировала Барбара Стрейнджер, первый автор и постдокторант в Wellcome Trust Sanger Institute. "Это может произойти, когда CNV снижает эффективность области, которая включает или выключает гены."
Источник: Wellcome Trust Sanger Institute