Удаление этого белка уменьшило способность мышей изучить и вспомнить информацию. «Мы видим дефициты в изучении задач», говорит Ричард Хугэнир, доктор философии, преподаватель и директор отдела нейробиологии в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса.Команда также нашла мутации в гене, который производит белок переработки в нескольких пациентах с интеллектуальной нетрудоспособностью, и те генетические ошибки затронули нервные связи, когда введено в клетки головного мозга мыши. Результаты, сообщил в выпуске 22 марта Нейрона, предположите, что белок мог быть потенциальной целью наркотиков, чтобы рассматривать познавательные беспорядки, такие как интеллектуальная нетрудоспособность и аутизм, говорит Хугэнир.Белок, известный как GRASP1, короткий для белка, СВЯЗАННОГО С ВЛАСТЬЮ 1, как ранее показывали, помог переработать определенные комплексы белка, которые действуют как химические рецепторы сигнала в мозгу.
Эти рецепторы сидят на краях нейронов, и каждая клетка все время доставляет их в челноке между своим интерьером и своей поверхностью. Регулируя баланс между добавлением и удалением доступных рецепторов, клетка укрепляет или ослабляет нервные связи, требуемые для изучения и памяти.
Хугэнир говорит, что большая часть предыдущего исследования в области GRASP1 проводилась в выращенных лабораторией клетках, не у животных, в то время как новое исследование было разработано, чтобы узнать то, что белок делает на поведенческом уровне у живущего животного.Чтобы заняться расследованиями, его команда генетически спроектировала так называемых мышей нокаута, которые испытали недостаток в GRASP1 и сделали запись электрического тока от синапсов животных, интерфейсов между нейронами, через которые переданы мозговые химические сигналы. У мышей без GRASP1 нейроны, казалось, спонтанно стреляли в среднем на 28 процентов менее часто, чем в нормальных мышей, предполагая, что у них было меньше синаптических связей.Затем, команда Хугэнира посчитала выпячивание на клетки головного мозга мышей названным позвоночниками, у которых есть синапсы в их подсказках.
Средняя плотность позвоночников у мышей нокаута была на 15 процентов ниже, чем у нормальных мышей, возможно потому что дефекты в рецепторе, перерабатывающем, заставили позвоночники быть «сокращенными» или отречься. Нейроны от мышей без GRASP1 также показали более слабое долгосрочное потенцирование, меру укрепления синапса, в ответ на электрическую стимуляцию.Команда тогда проверила приобретение знаний и память мышей. Во-первых, животные были размещены в коробку с молочной водой и обучались, чтобы определить местонахождение скрытой платформы.
Нормальным мышам были нужны пять учебных семинаров, чтобы быстро найти платформу в непрозрачной воде, в то время как мыши нокаута потребовали семь; на следующий день нормальные мыши провели больше времени, плавая в том месте, чем в других частях ванны, но мыши нокаута, казалось, плавали вокруг беспорядочно.Во-вторых, мыши были помещены в коробку со светлыми и темными палатами и даны легкий шок, когда они вошли в темную область. На следующий день нормальные мыши колебались в течение в среднем приблизительно четырех минут прежде, чем перейти на темную палату, в то время как мыши нокаута сделали паузу меньше двух минут. «Их память была не совсем как прочная», говорит Хугэнир.Чтобы оценить важность GRASP1 в людях, команда определила две мутации в гене, которые производят белок в трех молодых мужчинах – пациентах с интеллектуальными ограниченными возможностями, которые имели IQ меньше чем 70 и были диагностированы в раннем возрасте.
Когда исследователи заменили разъедающую версию нормального гена GRASP1 с двумя видоизмененными версиями мыши в клетках головного мозга мыши, плотность позвоночника уменьшилась на 11 – 16 процентов, и долгосрочный ответ потенцирования исчез.Хугэнир размышляет, что дефекты в GRASP1 могли бы вызвать изучение и проблемы памяти, потому что клетки эффективно не перерабатывают рецепторы назад на поверхность. Обычно, GRASP1 прилагает к путешествию клеточные отделения, названные пузырьками, которые несут рецепторы, и так или иначе помогает рецепторам передаваться от вступления до коммуникабельных пузырьков.
Когда команда Хугэнира ввела мутации GRASP1 в клетки мыши, рецепторы, накопленные в переработке отделений вместо того, чтобы быть доставленной в челноке к поверхности.Хугэнир предостерегает, что результаты не доказывают, что мутации GRASP1 вызвали интеллектуальную нетрудоспособность пациентов.
Но исследование может поощрить генетиков начинать проверять других пациентов на мутации в этом гене, говорит он. Если больше случаев найдено, исследователи могут быть в состоянии проектировать наркотики, которые предназначаются для пути.
Команда Хугэнира теперь изучает роль GRASP1 в процессе переработки рецептора более подробно.