Таргетная терапия раковых клеток с использованием искусственных белков резко сокращает количество опухолей в первые несколько месяцев лечения, но новое исследование ученых Джона Хопкинса обнаруживает, почему клетки слишком часто становятся устойчивыми, лечение перестает работать и болезнь возвращается.
В исследовании 28 пациентов с запущенным раком толстой кишки, получавших моноклональное антитело панитумумаб, команда онкологического центра имени Джона Хопкинса Киммела сообщает, что мутации опухолевых клеток, резистентных к лекарствам, появляются в крови пациентов через пять-семь месяцев и что низкие уровни этих мутаций существуют почти во всех опухолях до начала терапии, что приводит к предопределению рецидива рака.
"Эти мутации устойчивости возникают случайно, когда раковые клетки делятся, поэтому опухоли всегда содержат тысячи клеток устойчивости," говорит Луис Диас, M.D., адъюнкт-профессор онкологии и директор лаборатории Swim Across America в Johns Hopkins, который говорит, что результаты, вероятно, применимы к любой целевой терапии рака.
"Наилучший шанс на излечение – это когда опухоль очень мала, но когда рак продвигается, наше исследование количественно оценивает вероятность того, что мы сможем добиться излечения с помощью таргетной терапии с одним агентом," говорит Берт Фогельштейн, М.D., профессор и содиректор Центра Людвига в Университете Джонса Хопкинса и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза. "Долгосрочная ремиссия запущенных форм рака будет практически невозможна с помощью одноразовых таргетных агентов," он добавляет.
Ученые Джона Хопкинса проанализировали образцы крови, взятые у 28 пациентов с запущенным колоректальным раком. Эти пациенты участвовали в клинических испытаниях панитумумаба, одного из нового и растущего класса моноклональных антител или синтетических белков, которые присутствуют на жизненно важных путях роста раковых клеток. В случае панитумумаба, агент нацелен на рецептор фактора роста, называемый EGFR. Пациенты, которые, скорее всего, отреагируют на препарат, также имеют нормальные копии гена KRAS в опухолях.
Двадцать четыре из 28 пациентов, участвовавших в исследовании, имели нормальные копии гена KRAS в опухолях, а четверо имели мутации в KRAS, что служило контрольной группой. Образцы крови были взяты перед началом терапии и с четырехнедельными интервалами во время терапии, всего было взято 169 комбинированных анализов крови.
По словам исследователей, практически все виды рака выделяют материал ДНК в кровь и обеспечивают легкий путь к сбору молекулярных данных о поражениях, обычно недоступных для хирургической биопсии. "Количество опухолевой ДНК, обнаруженное в крови, аналогично тестам, используемым для определения вирусной нагрузки ВИЧ," говорит Диас.
В своем анализе, опубликованном 13 июня в журнале Nature, ученые обнаружили, что у девяти из 24 пациентов с нормальными генами KRAS (38 процентов) наблюдались мутации KRAS, обнаруживаемые в крови в течение пяти-семи месяцев после начала терапии. Мутации KRAS были обнаружены у трех пациентов до того, как сканирование показало метастатический рост опухоли. Затем, работая с Мартином Новаком, Ph.D., и его команда из Гарвардского университета исследователи использовали математические модели для расчета вероятного возникновения мутаций KRAS. Новак и его коллеги определили, что мутации KRAS присутствовали до начала лечения панитумумабом.
"Вероятность того, что мутации отсутствовали в начале лечения, чрезвычайно мала," говорит Фогельштейн, приводя команду к выводу, что развитие лекарственной устойчивости – это свершившийся факт. Он добавляет, что время, необходимое для рецидива рака, определяется просто тем, как долго раковые клетки с мутантными генами размножаются.
Исследовательская группа утверждает, что комбинированная терапия – лучший шанс на более длительную ремиссию. "Хорошая новость заключается в том, что существует ограниченное количество путей, которые не работают при раке, поэтому должна быть возможность разработать небольшое количество агентов, которые можно использовать для большого количества пациентов," говорит Фогельштейн. "Тем не менее, я надеюсь, что это исследование поможет стимулировать тестирование новых лекарств в качестве комбинированной терапии намного раньше в процессе утверждения лекарств, чем нынешняя норма."