В исследовании, опубликованном на этой неделе в журнале Science, исследователи Университета Монреаля сообщают о ключевых структурных и биохимических различиях между классом противораковых препаратов, известных как ингибиторы PARP. Эти отличительные различия были связаны с различной способностью ингибиторов PARP убивать раковые клетки. Исследование разрешает давнюю и запутанную проблему, связанную с различиями в эффективности ингибиторов PARP, используемых в онкологических клиниках.
Более того, исследователи использовали свои структурные и биохимические идеи для внесения изменений в существующий ингибитор PARP и тем самым увеличили его способность убивать раковые клетки. "Принцип, лежащий в основе такой адаптации молекул ингибитора PARP, также может применяться не только для лечения рака, например, при других показаниях, таких как сердечно-сосудистые заболевания и воспаление, где также оценивается использование ингибитора PARP," говорит Джон Паскаль, старший автор исследования.
Ингибиторы PARP нацелены на фермент PARP-1. PARP-1 является первичным ответчиком на разрывы в структуре ДНК, хроническую форму повреждения генома, которая находится под постоянным наблюдением и восстановлением. PARP-1 имеет две основные активности: связывание с разрывами ДНК и создание молекулы, известной как поли (АДФ-рибоза). Все ингибиторы PARP связываются с одной и той же областью PARP-1 и не позволяют PARP-1 производить поли (АДФ-рибозу), и эта активность препятствует вкладу PARP-1 в восстановление повреждений ДНК. Утрата PARP-1 вклада в репарацию ДНК приемлема в здоровых клетках; однако раковые клетки с переконфигурированными механизмами репарации ДНК, например клетки с дефицитом репаративного белка BRCA1 или BRCA2, стали зависимыми от PARP-1 и селективно уничтожаются ингибиторами PARP.
До исследования в Science было неясно, могут ли ингибиторы PARP также влиять на вторую активность PARP-1, связывание с поврежденной ДНК. Ингибиторы PARP, которые наиболее эффективны в клинике, имеют тенденцию "ловушка" PARP-1 на ДНК, который, как считается, предотвращает деление раковых клеток. Авторы исследования спросили, может ли быть структурный аспект ингибиторов PARP, который увеличивает взаимодействие PARP-1 с ДНК. "Мы были весьма удивлены, обнаружив, что некоторые ингибиторы PARP действительно снижают взаимодействие PARP-1 с поврежденной ДНК," говорит Мари-Франс Ланжелье, ведущий автор исследования. Один из этих ингибиторов PARP, Велипариб, снижает связывание PARP-1 с ДНК и плохо убивает раковые клетки по сравнению с другими ингибиторами PARP. Таким образом, Велипариб, похоже, работает против PARP-1 "ловушка" процесс за счет ослабления взаимодействия PARP-1 с ДНК. Этот результат дал ключевой ключ к разгадке загадки: сравнивая структуру Велипариба с клиническими ингибиторами PARP, которые действительно улавливают PARP-1 на ДНК, авторы смогли выявить различия в структурах, которые могут объяснить способность ингибиторов улавливать по сравнению с ослаблением взаимодействия с ДНК.
Используя Велипариб в качестве исходной молекулы, исследователи разработали новый ингибитор PARP, который действительно обладал способностью увеличивать взаимодействие PARP-1 с ДНК, и этот новый ингибитор PARP показал более сильное уничтожение раковых клеток по сравнению с Велипарибом. "Было приятно видеть, что биохимические и структурные исследования были последовательными и предсказывали поведение, которое я наблюдал в тестах на уничтожение клеток" продолжал Ланжелье.
Результаты этого исследования также открывают новые возможности для разработки ингибиторов PARP для лечения других заболеваний. В то время как ингибиторы PARP, используемые при лечении рака, выбираются из-за их способности убивать раковые клетки, существуют и другие, используемые для лечения воспаления или сердечно-сосудистых заболеваний, где целью является сохранение клеток и защита от повреждения тканей, связанного с гиперактивацией PARP-1. Таким образом, способность адаптировать ингибиторы PARP для уменьшения улавливания PARP-1 на ДНК может быть важной в этих приложениях. В исследовании представлены принципы разработки для адаптации ингибиторов PARP к конкретным приложениям. "Ингибиторы PARP вызвали волнение в медицинском сообществе и открыли новые перспективы для лечения болезней. Мы очень рады, что наш структурный и биохимический подход к пониманию PARP-1 может направлять дальнейшую разработку ингибиторов PARP," говорит Джон Паскаль.