Приблизительно от 15 до 30 процентов пациентов с метастатическим раком молочной железы имеют метастазы в головной мозг (BM), причем базальный рак молочной железы (BLBC) чаще всего метастазирует в мозг. Прогноз для пациентов с BLBC-BM плохой, так как гематоэнцефалический барьер не позволяет большинству терапевтических средств достичь головного мозга. Тестирование возможных методов лечения в клинических испытаниях также является сложной задачей, поскольку модели на животных, имитирующие BM, ограничены. В новом исследовании ученые из Бригама и женской больницы и соавторы разработали бимодальную молекулу, подавляющую и убивающую опухоль, которая может быть доставлена в мозг стволовыми клетками. Они протестировали терапию на трех новых моделях BLBC-BM на мышах, которые имитируют рак человека, и обнаружили, что она успешно продлевает продолжительность жизни мышей. Результаты опубликованы в Science Advances.
"Когда у пациентов с раком груди появляются метастазы в головной мозг, мы часто мало что можем сделать, потому что терапевтических средств для лечения метастатического рака мозга недостаточно," сказал автор-корреспондент Халид Шах, MS, Ph.D., Центра терапии стволовыми клетками в отделении нейрохирургии Бригама. "Учитывая острую необходимость и масштаб проблемы, мы решили не только работать над разработкой нового терапевтического подхода, но и развивать его таким образом, чтобы максимизировать вероятность того, что наши результаты будут клинически переведены."
Исследователи начали свою работу с анализа тканей опухолей груди и метастатических опухолей головного мозга пациентов с BM. Они определили ключевые мишени, которые, по-видимому, способствуют росту опухоли: избыток рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и рецепторов смерти 4 и 5 (DR4 / 5). Обладая этими знаниями, исследователи с помощью генной инженерии создали бифункциональную молекулу EvDRL для одновременного воздействия на EGFR и DR4 / 5 и индукции гибели клеток в опухолях.
Поскольку рак груди может метастазировать в мозг по многочисленным образцам, исследователи потратили три года на создание моделей мышей BM, отражающих диапазон и сложность заболевания человека. Одна мышь имитирует метастаз, который принимает форму твердой опухоли в середине мозга (макрометастаз), вторая имитирует более рассеянные метастазы (микрометастаз в периваскулярной нише), а третья имитирует тот, который появляется в задней части мозга. головной мозг (лептоменингеальные метастазы). Вооружившись этими моделями, они могли более точно определить эффективность терапевтической молекулы EvDRL.
Чтобы внедрить EvDRL в мозг моделей мышей с метастазами, исследователи разработали платформу доставки на основе стволовых клеток. Стволовые клетки обладают тем преимуществом, что они могут пересекать ГЭБ и попадать в опухоли головного мозга. Методы лечения аллогенными стволовыми клетками, при которых используются образцы донорской ткани для создания больших партий клеток, могут эффективно производить стволовые клетки, что делает их легкодоступной, готовой к применению технологией для проведения терапии. Во всех трех моделях мышей исследователи наблюдали улучшение показателей выживаемости.
"Создание этих моделей было важно для тестирования наших методов лечения, потому что мы хотели имитировать то, что происходит у пациентов," Шах сказал. "Мы начали наше исследование с того, что перенесли данные о пациентах мышам, а теперь планируем вернуться к пациентам."