По данным исследования, проведенного St. Детская исследовательская больница Джуда.
Препарат, называемый висмодегиб, предназначен для блокирования ключевого белка в сигнальном пути sonic hedgehog (SHH). Этот путь обычно активен во время внутриутробного развития и неправильно включается примерно в 30 процентах опухолей медуллобластомы, в том числе примерно в 60 процентах опухолей у взрослых и 25 процентах опухолей у детей.
Медуллобластома развивается в мозжечке у основания черепа и включает четыре разных подтипа, каждый с различными генетическими изменениями. Опухоль ежегодно диагностируется у 400 детей и подростков в США.S., что делает его самой распространенной злокачественной опухолью головного мозга у детей. Медуллобластома реже встречается у взрослых, на долю которых ежегодно приходится около одной трети впервые выявленных пациентов.
Как и ожидалось, на висмодегиб ответили только пациенты с подтипом SHH; однако исследователи также сообщили, что лекарство не было универсально эффективным против всех опухолей этого подтипа. Результаты были опубликованы в этом месяце в Интернете перед печатью в Журнале клинической онкологии.
"Вызывает разочарование то, что не все пациенты с медуллобластомой подтипа SHH получат пользу, но для правильных пациентов эти результаты знаменуют начало новой эры таргетной терапии для лечения этой опухоли," сказал первый и соответствующий автор Джайлс Робинсон, М.D., помощник члена Св. Джуд Отделение онкологии. "Полученные данные также подчеркивают важность продолжающихся исследований для выявления генетических изменений, которые определяют подходящих пациентов, и помогают выявить тех, кто с наибольшей вероятностью получит пользу от этого препарата, а также тех, для кого требуется другое лечение."
Висмодегиб получил федеральное одобрение в 2012 году для лечения взрослых с запущенной базально-клеточной карциномой. Доклинические исследования St. Ученые Джуда помогли подготовить почву для испытаний препарата у пациентов с медуллобластомой. Это исследование Консорциума детских опухолей головного мозга включало в себя клинические испытания фазы II, в которых участвовали 31 взрослый и 12 детей с запущенной медуллобластомой. У всех участников была медуллобластома, которая сохранилась или вернулась после стандартного лечения с хирургическим вмешательством, лучевой и комбинированной химиотерапией.
Опухоли уменьшились или полностью исчезли в течение восьми или более недель у четырех участников исследования, включая трех взрослых, после лечения висмодегибом. У 13 пациентов или 41 процента участников с медуллобластомой SHH заболевание стабилизировалось, и опухоли перестали расти на срок до 17 месяцев во время терапии висмодегибом.
По результатам исследования препарат был включен в список St. Клиническое испытание Джуда у пациентов с впервые выявленной детской медуллобластомой в возрасте от 3 до 22 лет. Пациенты с медуллобластомой SHH получают висмодегиб в качестве поддерживающей терапии.
Подробный молекулярный анализ опухолей пациентов в этом исследовании подтвердил научные предположения о том, что расположение генетических изменений в пути SHH помогло предсказать чувствительность к висмодегибу, предположение, которое до сих пор не подвергалось систематической оценке. Препарат разработан для ингибирования сглаживания, который является ключевым белком в пути SHH. Опухоли, чувствительные к висмодегибу, характеризовались изменениями в генах, подобных PTCH1, которые предшествуют гену, кодирующему сглаженный путь SHH.
Исследователи также выявили другие генетические изменения, особенно в гене супрессора опухолей p53, связанные с ограниченной эффективностью препарата против медуллобластомы SHH.
"Это означает, что необходимо полное генетическое профилирование всей медуллобластомы sonic hedgehog, чтобы определить пациентов, которым будет полезен висмодегиб, и тех, кто является кандидатом на другую терапию," Робинсон сказал.
По его словам, такое профилирование также поможет исследователям разработать комбинированные методы лечения для преодоления или предотвращения резистентности к висмодегибу.
"Опухолевый ответ на висмодегиб в этом исследовании был временным, вероятно, из-за развития лекарственной устойчивости," Робинсон сказал. "Обнаружение того, что эти опухоли также содержат другие целевые мутации, предполагает несколько возможных комбинированных методов лечения, которые могут повысить чувствительность к висмодегибу и бороться с лекарственной устойчивостью."
Общая выживаемость для пациентов с медуллобластомой SHH составляет 70 процентов, но перспективы для пациентов с рецидивирующим заболеванием мрачны. Кроме того, современные методы лечения часто включают значительные пожизненные побочные эффекты, которые влияют на способность выживших завершить образование и жить самостоятельно. "Большая надежда заключается в том, что таргетная терапия поможет большему количеству пациентов выжить с меньшим количеством долгосрочных побочных эффектов," Робинсон сказал.