Гранулема TB формируется в легких, когда человек вдыхает бактерию. Гранулированная структура развивается, поскольку иммуноциты нападают, но неспособны уничтожить бактерию.
Вместо этого бактерии входят и проживают в иммуноцитах – определенно, макрофаги – формирование центра гранулемы. Большое количество незараженных макрофагов привлечено на место, окружив центральные инфицированные клетки. 1-3-миллиметровая гранулема также содержит волокнистую и некротическую ткань, а также много других типов иммуноцитов, делая его чрезвычайно сложной структурой.Борьба с инфекцией встала на якорь в одной трети населения в мире
Для Дениз Киршнер, доктора философии, Соруководителя Центра Системной биологии в Мичиганском университете, и старшего руководителя группы, научно-исследовательских центров TB при определении, что делает единственный тот гранулемы, который останется скрытым против того, который станет безудержным и распространять многочисленные смертельные бактерии.«Обнаружение факторов, вовлеченных в контроль за гранулемой против, которые не в состоянии управлять бактериальным ростом, является критическим шагом в потенциально развивающемся лечении, которое могло «заморозить» гранулемы в защитное государство в двух миллиардах скрытых перевозчиков», объясняет Грэйс Пенг, доктор философии, директор программы NIBIB для Математического Моделирования, Моделирования и Анализа. «Компьютерное моделирование, также известное как в моделировании silico, такой сложной болезни, позволяет нам работать к потенциальному лечению намного более быстро». О работе сообщают в двух статьях в апрельских выпусках Вычислительной Биологии PLOS, и Инфекции и Неприкосновенности.Kirschner и ее коллеги обратились к развитию и изучению компьютерных моделей, потому что есть многочисленные взаимодействующие переменные в процессе инфекции, которые включают ткани, типы клетки (и легкое и иммуноциты), факторы роста и молекулы, вовлеченные в иммуноцит, сигнализирующий, такие как цитокины и интерфероны.
Подход исследования называют многомасштабным моделированием или MSM, чтобы отразить способность изучить процессы болезни в молекулярном, клеточном, и уровни ткани, а также взаимодействия, происходящие между уровнями. Проект Киршнера – часть Многомасштабного Консорциума Моделирования, скоординированного Interagency Modeling and Analysis Group (IMAG).Хотя есть модели животных инфекции TB, результаты могут не спешить появляться и также могут быть дорогостоящими. Например, это берет заказ месяцев установить инфекцию TB у нечеловеческих приматов (NHPs).
Однако результаты животных – критическая мера законности развиваемых компьютерных моделей. Все особенности и аспекты формирования инфекции и гранулемы TB, полученного с лет исследования у животных, являются основанием для строительства компьютерной модели инфекции TB.Киршнер объясняет, что они управляют компьютерными моделированиями формирования инфекции и гранулемы, чтобы видеть то, что происходит, когда некоторые факторы удалены, или вмешательство препарата добавлено к модели. «Мы тогда сравниваем результаты, полученные из компьютерной модели с результатами наших сотрудников, делающих больше трудоемких экспериментов у кроликов, мышей или NHPs.
Как способ утвердить модели, если наши результаты подобны соблюденным у животных, мы знаем, что модель на правильном пути и копирует то, что происходит в хозяине. В противном случае мы приспособим исходные данные в модель, чтобы сделать ее максимально подобной тому, что наблюдается у животных». Это – очень итеративный процесс, по словам Киршнера.Исследователи вносят изменения в модели, такие как вычислительное добавление потенциального препарата или фактически выбивание ген для молекулы произведенный иммунной системой, чтобы искать изменения, которые заставляют гранулему перемещаться к государству, которым управляют.
Результаты могли помочь открытию препарата, который отдает гранулему TB, лучше способную управлять бактериальным ростом.Поиск биомаркеров, которые предсказывают поведение гранулемыВ дополнение к поиску потенциальных наркотиков и целей препарата управлять инфекцией, группа также обращается к главному препятствию в управлении TB, который является отсутствием точных биомаркеров, которые могут предсказать активацию гранулемы. Это чрезвычайно важно, учитывая огромное скрытое человеческое водохранилище для потенциальной передачи болезни.
Как Киршнер выражается, «У человека могут быть сотни скрытых гранулем, но если просто каждый становится активированным, это могло бы распространиться в легких и без лечения привести к смерти или передаче инфекции другим».Поэтому решающее усилие группы должно определить биомаркеры – молекулярные или клеточные изменения, которые могут быть измерены довольно легко от крови – который предоставил бы достоверную информацию, чтобы предсказать, останутся ли гранулемы, вероятно, скрытыми или переход к активной инфекции.
Сообщество исследователей TB соглашается, что такие биомаркеры – один из самых больших инструментов в диагнозе болезни и лечении, но есть дебаты о том, могут ли такие маркеры быть найдены в контексте сложной клеточной и молекулярной окружающей среды, созданной инфекцией TB.Использование большого в silico наборах данных, чтобы определить полезные биомаркеры
Чтобы заняться проблемой идентификации действительных биомаркеров, группа создала мультиорган, вычислительная модель, которая отслеживает динамику инфекции в легких, крови и лимфатических узлах, используя обширные наборы данных нечеловеческого примата, которые были доступны. Этот подход допускал создание тысяч в silico наборах данных к моему для потенциальных биомаркеров.Их предварительные результаты определили два типа иммуноцитов, CD4 + и CD8 + T клетки, которые становятся мобилизованными, чтобы напасть на различные поверхностные молекулы на бактерии TB.
Вместе с тем, что у репликации и нерепликации бактерий есть различные белки поверхности клеток, начальные эксперименты предполагают, что биомаркер, легко оцененный в образцах крови, мог быть развит на основе появления CD4 + и CD8 + T клетки, специфичные для бактерий TB.Исследователи оптимистичны, что они определили очень перспективный подход для установления надежных биомаркеров. Текущие усилия сосредоточены на идентификации ОПРЕДЕЛЕННЫХ ДЛЯ TB поверхностных белков, которые являются целью CD4 + и CD8 + T клетки и тестирование их в их мультиоргане вычислительная модель.
Надежда состоит в том, что этот итеративный процесс будет в конечном счете веять вниз те определенные иммуноциты, которые присутствуют в крови хозяев или во время скрытых или во время активных инфекций. Такой анализ крови был бы прост в использовании во всех параметрах настройки включая сельские, низкие регионы ресурса.
Завершает Пенга, «учитывая повсеместный и сложный характер туберкулеза, удачно, что работа группы Kirschner быстро продвигает наше понимание взаимодействия микобактерии с человеческим хозяином. Это, кажется, случай, где решение сложности организма требует сотрудничества между клиническими наблюдениями, исследованиями на животных и изящными компьютерными моделями, которые группа продолжает совершенствовать».