Ученые, поддерживаемые Национальным институтом здоровья, сделали значительный шаг вперед, получив широко нейтрализующие антитела (bNAb) к ВИЧ путем иммунизации телят. Полученные результаты предлагают понимание дизайна вакцины против ВИЧ и поддерживают дальнейшее изучение модифицированных бычьих антител в качестве терапевтических средств против ВИЧ или средств профилактики у людей, сообщили ученые в статье, опубликованной сегодня в Интернете в журнале Nature.
Исследователи наблюдали, что от 10 до 20 процентов людей, живущих с ВИЧ, естественным образом развивают bNAbs к вирусу, но обычно только через два года после заражения. В лаборатории было показано, что эти bNAb предотвращают заражение большинства штаммов ВИЧ человеческих клеток и защищают модели животных от инфекции. Однако до сих пор ученым не удалось заставить иммунную систему человека производить bNAb посредством иммунизации. Кроме того, хотя bNAb, выделенные от людей с ВИЧ-инфекцией, продемонстрировали многообещающие результаты в исследованиях на приматах и вошли в исследования на людях с целью профилактики и лечения ВИЧ, остаются вопросы о том, могут ли эффективные антитела производиться быстро и в масштабах, подходящих для широкого распространения.
Крупный рогатый скот может предложить некоторую помощь в решении этих проблем, сообщают исследователи, поддерживаемые Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID), входящим в NIH, Научно-исследовательским институтом Скриппса (TSRI), Международной инициативой по вакцине против СПИДа (IAVI) и Техасом&М университет. Хотя крупный рогатый скот естественным образом не приобретает человеческий вирус ВИЧ, их иммунная система обладает уникальными особенностями, которые, по мнению исследователей, позволят им вырабатывать мощные антитела при введении иммуногенов ВИЧ или белков, имитирующих белки на поверхности ВИЧ.
В своем исследовании ученые вводили иммуногены ВИЧ в бока четырех телят и ждали, пока их иммунная система отреагирует. У всех четырех коров в крови вырабатывались bNAb к ВИЧ через 35-50 дней после двух инъекций. Этот иммуноген – тример BG505 SOSIP – может вызывать ответы bNAb ВИЧ последовательно и быстро.
Хотя бычьи bNAb вряд ли подходят для клинического использования на людях в их нынешнем виде, изучение этого быстрого производства может помочь ответить на важные исследовательские вопросы.
"С первых дней эпидемии мы признали, что ВИЧ очень хорошо уклоняется от иммунитета, поэтому исключительные иммунные системы, которые естественным образом вырабатывают широко нейтрализующие антитела к ВИЧ, представляют большой интерес – независимо от того, принадлежат ли они людям или крупному рогатому скоту," сказал Энтони С. Фаучи, М.D., Директор НИАИД.
Исследователи TRSI выделили специфические антитела у иммунизированных телят для изучения их свойств. Одно из этих антител является особенно мощным и связывается с ключевым участком, который ВИЧ использует для прикрепления и заражения иммунных клеток. Названный NC-Cow 1, он нейтрализовал около двух третей панели различных изолятов ВИЧ. Эта активность в некоторой степени похожа на bNAb, изолированные от людей, такие как VRC01, агент, который в настоящее время проходит клинические испытания в качестве средства профилактики ВИЧ, который нейтрализует 90 процентов штаммов ВИЧ, но менее эффективен.
"Меньшая часть людей, живущих с ВИЧ, производит bNAb, но только после значительного периода инфекции, когда вирус в их организме уже развился, чтобы противостоять этой защите," сказал Деннис Р. Бертон, доктор философии.D., ведущий автор исследования, директор Центра иммунологии и открытия иммуногенов при NIH и научный директор Консорциума нейтрализующих антител IAVI в TSRI. "Мощные ответы в этом исследовании замечательны, потому что крупный рогатый скот, кажется, производит bNAb за относительно короткий промежуток времени. В отличие от человеческих антител, антитела крупного рогатого скота с большей вероятностью будут обладать уникальными свойствами и превзойти сложные иммуногены ВИЧ."
Исследователи ВИЧ ранее обнаружили, что bNAb, изолированные от людей, живущих с ВИЧ в течение многих лет, как правило, имеют более длинные версии зацикленной области, называемой HCDR3. Эти расширенные петли помогают проникать в молекулы сахара на поверхности ВИЧ, позволяя высокоэффективным антителам достигать и распознавать скрытые области белков ВИЧ и нейтрализовать вирус. В предыдущих экспериментах команда TSRI и их сотрудники наблюдали, что крупный рогатый скот вырабатывает антитела с длинными петлями HCDR3 с гораздо большей частотой, чем люди, что эти петли HCDR3 очень длинные, и что иммунные клетки крупного рогатого скота могут продуцировать антитела с эффективным связыванием иммуногена через принципиально иной механизм, чем в иммунных клетках человека. Исследователи отмечают, что многообещающим подходом к разработке вакцины против ВИЧ может быть содействие развитию иммунной системой человека длинных петель HCDR3.
Хотя никто точно не знает, почему эти мощные антитела эволюционировали у крупного рогатого скота, одна теория утверждает, что длинные петли HCDR3 связаны с обширными желудочно-кишечными системами животных. Крупный рогатый скот и другие жвачные животные имеют многокамерные желудки и устойчивую популяцию бактерий в пищеварительном тракте, которая помогает разрушить диету, состоящую из жестких трав. Однако эти бактерии могут представлять риск заражения, если они покидают кишечник, поэтому крупный рогатый скот с универсальным механизмом производства сильнодействующих антител получит большую пользу от повышенной защиты. Дальнейшее изучение того, как этот механизм способствовал возникновению bNAb к ВИЧ у крупного рогатого скота, может вдохновить на новые подходы к разработке вакцины против ВИЧ.
"ВИЧ – это человеческий вирус," сказал Девин Сок, руководитель исследования и директор по обнаружению и развитию антител в IAVI, "но исследователи, безусловно, могут извлечь уроки из иммунных реакций в животном мире."
Исследователи могут также изучить возможность имитации или модификации мощного изолированного bNAb или подобных ему для разработки экспериментальных средств лечения и профилактики ВИЧ на основе антител, а также методов лечения других патогенов, которые эволюционировали, чтобы избежать ответов человеческих антител. Фармацевтическая промышленность уже использует крупный рогатый скот и других животных, связанных с сельским хозяйством, например кур и свиней, для производства терапевтических и профилактических средств на основе антител, иммуногенов для вакцин и терапевтических гормонов. Поскольку текущие исследования показывают, что иммунная система крупного рогатого скота, как правило, может работать быстро, вырабатывая эффективные антитела против сложных патогенов, таких как ВИЧ, иммунизация крупного рогатого скота и обнаружение таких антител может стать полезным подходом к обеспечению доступности этих инструментов.