Комбинированная терапия с использованием двух одобренных иммунотерапевтических препаратов для лечения рака может вызывать редкие, а иногда и смертельные побочные эффекты со стороны сердца, связанные с неожиданным иммунным ответом.
В исследовании, проведенном исследователями Медицинского центра Университета Вандербильта (VUMC) и опубликованном в ноябре. В 3 выпуске Медицинского журнала Новой Англии исследователи описывают два случая острого и неожиданного смертельного миокардита (воспаления сердечной мышцы), которые произошли у пациентов с меланомой после лечения комбинацией ипилимумаба и ниволумаба.
Оба препарата являются одобренными FDA ингибиторами иммунных контрольных точек, которые стимулируют противоопухолевый ответ у онкологических больных. Ипилимумаб представляет собой антитело против цитотоксического Т-лимфоцитов, связанного с антигеном 4 (CTLA-4), и ниволумаб, антитело против запрограммированной смерти-1 (PD-1).
Использование этих ингибиторов иммунных контрольных точек, особенно в сочетании с двумя такими методами лечения, улучшило лечение нескольких типов злокачественных новообразований.
Считается, что общие побочные эффекты этих агентов, такие как воспаление кожи, толстой кишки, печени, эндокринных желез и легких, возникают из-за нецелевой активации Т-клеток в иммунной системе.
В двух исследуемых случаях 65-летняя женщина и 63-летний мужчина с метастатической меланомой были госпитализированы почти через две недели после начала комбинированной терапии.
Джавид Мослехи, М.D., доцент медицины, директор программы кардиоонкологии в VUMC и автор исследования, сказал, что у обоих пациентов во время госпитализации были, казалось бы, легкие симптомы.
"Пациенты поступали с довольно расплывчатыми симптомами, включая усталость и мышечные боли. Однако нас заставили обратить внимание на анализы крови на сердечное повреждение, которые были чрезвычайно высокими, и электрокардиограммы (ЭКГ), которые были аномальными в обоих случаях. Проблемы быстро прогрессировали, так что каждому пациенту требовался кардиостимулятор, чтобы контролировать электрическую активность сердца. Степень сердечной аритмии была поразительной," Мослехи объяснил.
"Даже агрессивные комбинации этих иммунотерапевтических методов обычно хорошо переносятся с очень избирательной активностью против опухоли, а не с самими собой," сказал первый автор исследования Дуглас Джонсон, М.D., M.S.C.я., доцент медицины и клинический директор Меланомы. "Но мы иногда наблюдаем эти случаи дико нерегулируемой аутоиммунной активации."
Джонсон сказал, что врачи VUMC быстро вылечили пациентов высокими дозами кортикостероидов (метилпреднизолон). Несмотря на агрессивное лечение, оба пациента умерли от миокардита.
Два подобных случая стимулировали междисциплинарные усилия в VUMC по исследованию механизмов токсичности и потенциальных методов лечения пациентов с такими редкими реакциями. Исследователи сотрудничали с коллегами из Гарвардской медицинской школы, Медицинской школы Джонса Хопкинса и Bristol-Myers Squibb, компании, которая производит оба препарата.
Джастин Балко, Pharm.D., Ph.D., Доцент кафедры медицины и биологии рака и руководитель отдела молекулярной онкологии в Центре целевой терапии рака при Онкологическом центре Вандербильта-Инграма (VICC) сказал, что при аутопсии и биопсии сердечной ткани было ясно, что в сердце имеется иммунная реакция. Патологи VUMC обнаружили устойчивые инфильтраты Т-клеток и макрофагов. Важно отметить, что были общие популяции Т-клеток, инфильтрирующих миокард, которые были идентичны тем, которые присутствовали в опухоли и скелетных мышцах.
"Одна из гипотез, основанная на данных, заключается в том, что, по сути, организм воспринимает сердце и мышечную ткань как чужеродные, как и опухоль," Балко сказал. "Это дает нам отправную точку для разработки модели, чтобы увидеть, насколько она согласуется с другими случаями по мере их появления, и как только у нас будет эта модель, определите правильный способ вмешательства, чтобы мы могли обеспечить безопасность других пациентов."
Авторы исследования заявили, что глобальные данные показывают, что миокардит возник менее чем у одного процента пациентов, получавших комбинированную терапию ипилимумаб / ниволумаб на сегодняшний день, что позволяет предположить, что это редкая, потенциально смертельная реакция на лекарство, управляемая Т-клетками.
Джонсон предложил "предположительно, стратегия лечения будет включать высокие дозы стероидов и, возможно, другие интенсивные иммуносупрессивные препараты, а также. На данный момент неясно, какой режим лучше всего."