Исследователи из Юго-Западного университета США выявили обширные сети небольших фрагментов генома, которые взаимодействуют друг с другом и с генами, способствующими развитию рака простаты. Их результаты, опубликованные 22 июня в Журнале клинических исследований, могут привести к новым способам лечения самого распространенного типа злокачественных новообразований у американских мужчин, кроме рака кожи.
Исследования последних нескольких десятилетий показали, что генетические мутации вызывают и стимулируют рост и распространение многих типов рака. Однако, как поясняет руководитель исследования Рам С. Мани, доктор философии.D., доцент кафедры патологии и урологии UTSW.
Вместо этого, как рак простаты регулирует экспрессию генов – какие гены выключаются и включаются и в какой степени – имеет тенденцию идти наперекосяк. Что вызывает эту аберрантную регуляцию генов, оставалось загадкой. Хотя предыдущие исследования выявили фрагменты ДНК по всему геному, которые, по-видимому, были связаны с раком простаты, многие из этих фрагментов не были генами, поэтому их роль была неясной.
Чтобы ответить на эти вопросы, Мани и его коллеги сосредоточились на генетических энхансерах, коротких фрагментах ДНК, которые помогают генам вырабатывать белки. Однако, объясняет Мани, это не так просто, как соотношение энхансера один к одному на ген-мишень. Один энхансер может быть нацелен на несколько генов, или несколько энхансеров могут быть нацелены на один ген. Кроме того, каждый энхансер может находиться на расстоянии до миллиона пар оснований от своего гена-мишени на той же хромосоме – значительное расстояние, которое затрудняет связывание энхансеров с их генами.
Чтобы связать энхансеры с их генными мишенями при раке простаты, Мани и его команда использовали метод под названием ChIA-PET, сокращение от анализа взаимодействия хроматина путем секвенирования парных концевых меток. Этот метод отображает ассоциации определенных белков с ДНК по всему геному.
Исследователи использовали ChIA-PET, чтобы найти ДНК, нацеленную на белок, называемый РНК-полимеразой II, в поисках различий между доброкачественными клетками простаты и клетками рака простаты. РНК-полимераза II не только связывается с генами, чтобы начать транскрипцию – процесс, в котором клетки используют инструкции в ДНК для создания РНК, – но также и энхансеры для этих генов. "Когда этот метод идентифицирует ген, он также определяет все энхансеры, которые нацелены на этот ген одновременно," говорит Мани, член UT Southwestern Гарольд С. Комплексный онкологический центр Симмонса.
Используя сложные аналитические методы, ученые разобрали каждое из этих сложных взаимодействий, уникальных для клеток рака простаты, и обнаружили обширные центры энхансеров, которые взаимодействуют не только с генами, но и друг с другом. Они обнаружили, что многие энхансеры взаимодействуют с десятками других энхансеров или генов. Эти взаимодействия объясняют аномальную экспрессию нескольких ключевых генов рака простаты, таких как ген рецептора андрогенов, который чрезмерно экспрессируется во многих подтипах рака простаты, и онкоген MYC, который играет роль во многих типах рака. Дальнейшее расследование выявило некоторые "грамматические правила" для энхансеров при раке простаты, группирование генов и энхансеров в кластеры, которые строго взаимодействуют друг с другом.
Мани отмечает, что обнаружение этих центров энхансеров и их генов также помогает объяснить давнюю загадку коротких фрагментов ДНК, связанных с раком простаты, которые разбросаны по всему геному. Это новое исследование предполагает, что многие из этих компонентов являются усилителями.
Он добавляет, что манипулирование взаимодействием между этими энхансерами и их генными мишенями может в конечном итоге использоваться как стратегия для замедления или остановки распространения рака простаты или потенциально предотвращения его развития. "Эти открытия открывают совершенно новую область, в которой основное внимание уделяется энхансерам," он говорит, "что может привести к новым методам лечения рака простаты."