Анализируя 304 терпеливых образца, исследование показало, что опухоли DLBCL могут быть разделены на пять генетических подтипов, говорит Маргарет Шипп, Мэриленд, руководитель Гематологического подразделения Неоплазии Дан-Фарбера и директор Программы Лимфомы Онкологического центра Даны-Фарбер/харварда.Эти генетические подтипы могут помочь в идентификации вероятных терапевтических целей, некоторые из которых могут быть запрещены наркотиками, которые уже одобрены для других условий или в клинических испытаниях, говорит Шипп, который, наряду с Острым шипом Широкого Института Гетц, является co-corresponding автором на бумаге Медицины Природы, представляющей работу.«Эти генетические подписи также ясно предлагают, чтобы мы хотели думать об использовании комбинации целенаправленных агентов, потому что в DLBCL, комбинации генетических изменений происходят вместе в определенных подтипах», говорит она.
DLBCL – наиболее распространенная форма лимфомы среди взрослых примерно с 25 000 человек, диагностированных болезнь каждый год в Соединенных Штатах. Приблизительно 60% пациентов можно рассматривать успешно с комбинацией четырех химиотерапий плюс целевой препарат, который запрещает белок поверхности клеток B. «Но другая очень существенная часть пациентов заболевает рецидивирующей болезнью, и их варианты лечения намного менее успешны», говорит Шипп.
Текущие клинические тесты делают относительно хорошую работу по предсказанию, какие пациенты с DLBCL могут лечиться эффективно со стандартным лечением, но тесты не предлагают понимания того, как лечение могло быть улучшено для других пациентов. Сотрудничество Даны-Фарбер/броуда среди нескольких исследовательских групп, приносящих геномные инструменты к этой задаче. Более раннее усилие во главе с учеными National Cancer Institute (NCI) установило широко используемую «клетку происхождения» система классификации для DLBCL, который использовал профилирование РНК, чтобы категоризировать опухолевые клетки шаг за шагом нормального развития B-клетки.
В отличие от предыдущих научно-исследовательских работ DLBCL, говорит Шипп, сотрудничество Даны-Фарбер/броуда стремилось объединить данные по трем типам генетических изменений, которые могут стимулировать мутации опухолей к генам, изменениям в генных числах копии и хромосомных перестановках – и определить ранее недооцененный фундамент болезни.«Определенные гены, которые были встревожены мутациями, могли также быть изменены изменениями в генных числах копии или хромосомными перестановками, подчеркнув важность оценки всех трех типов генетических изменений», отмечает Шипп. «Самое главное мы видели, что было пять дискретных типов DLBCL, которые отличили один от другого на основе определенных типов генетических изменений, которые произошли в комбинации».
Следователи развили, чтобы исследовать эти подтипы опухоли данными о РНК, связанными с клеткой происхождения. Они нашли, что каждый из двух главных подтипов клетки происхождения мог быть разделен на отдельные категории с отличными генетическими подписями.
Дополнительный подтип, определенный генными изменениями TP53 и связанной геномной нестабильностью, был не связан с клеткой происхождения. Команда тогда продолжала обнаруживать ясные связи между данными генетическими подтипами и как пациенты поддались стандартному лечению.
«Мы чувствуем, что это исследование открывает дверь в целый ряд дополнительных расследований, чтобы понять, как комбинации этих генетических изменений сотрудничают, и затем использовать ту информацию, чтобы принести пользу пациентам с целенаправленными методами лечения», говорит Шипп.Исследование подчеркнуло высокое генетическое разнообразие в DLBCL – например, среднее число генетических изменений водителя в отдельных опухолях равнялось 17. «То большое количество изменений говорит нам, что мы должны понять сложность генетической подписи, потому что маловероятно, что просто сосредоточения на одном генетическом изменении будет достаточно, чтобы предназначаться терапевтически», указывает Shipp. «Понимая генетическое основание той разнородности, мы будем в состоянии применить более определенно предназначенные вещества, у которых есть самая высокая вероятность влияния на правильные пути в правильных пациентах».
Она и ее сотрудники теперь работают над созданием клинического инструмента, чтобы определить эти генетические подписи в пациентах. Изучение связало биологические механизмы в лаборатории, команда также развивает клинические испытания, которые согласуют пациентов с данными генетическими подписями к лечению, которое включает соответствующих целенаправленных агентов.
Бьорн Чапуи Дан-Фарбера и Чип Стюарт Броуда и Эндрю Данфорд – co-first авторы на бумаге и Острый шип Броуда, Гетц – co-corresponding автор. Также участвовали клинические следователи от немецкой Исследовательской группы Лимфомы Высокого уровня и клиники Майо. «Это было в значительной степени совместным усилием мультидисциплинарной группы следователей, которые приблизились к проблеме с дополнительными наборами навыков», подчеркивает Шипп. «Эта мультидисциплинарная модель, которая все больше и больше используется, чтобы исследовать раковые образования, даст практические преимущества для пациентов».