Цзин Чен и его коллеги определили потенциальную мишень для лекарства, которое ацетилирует ключевые метаболические ферменты и отводит топливо от митохондрий в раковых клетках. Ацетилирование – важный контрольный переключатель, который раковые клетки используют для искажения своего метаболизма и роста в условиях низкого содержания кислорода.
Раковые клетки не заинтересованы в устойчивости. Они неэффективно поглощают сахар, отмахиваясь от своих митохондрий, эффективных миниатюрных электростанций, снабжающих энергией здоровые клетки.
Исследователи из Института рака Уиншип при Университете Эмори определили важный контрольный переключатель, который раковые клетки используют для снижения активности митохондрий и ускорения роста в условиях, когда кислород ограничен.
Ученые под руководством доктора философии Цзин Чен определили фермент, участвующий в переключении контроля, ACAT1 (ацетил-КоА-ацетилтрансфераза), как потенциальную мишень для противоопухолевого препарата.
Результаты были недавно опубликованы в журнале Molecular Cell. Чен – адъюнкт-профессор гематологии и медицинской онкологии в Медицинской школе Университета Эмори и Институте рака Уиншип. Соавторами статьи являются преподаватель Джун Фань, доктор философии, постдокторанты Чанлян Шань, доктор философии, и Хи-Бом Канг, доктор философии.
Соавторы в Winship: факультет гематологии и медицинской онкологии Сагар Лониал, доктор медицины, Манила Гадд, доктор медицины, Марта Ареллано, доктор медицины, н. Жан Хури, доктор медицины, Фадло Хури, доктор медицины, и Сумин Канг, доктор философии. Соавторы из Cell Signaling Technology внесли свой вклад в статью.
Полученные данные подчеркивают, как ацетилирование – химическая модификация белка, потенциально изменяющая его функцию – ключевых метаболических ферментов способствует быстрому росту раковых клеток.
"Большая часть исследований того, как регулируются метаболические ферменты измененных раковых клеток, подчеркивают другую химическую модификацию: фосфорилирование," Чен говорит. "Мы обнаружили, что ацетилирование может играть не менее важную роль, и что ацетилирование метаболических ферментов открывает возможности для разработки противоопухолевых препаратов. ACAT1 – один из первых примеров протеинацетилтрансферазы в митохондриях."
Раковые клетки склонны отказываться от своих митохондрий в пользу более неэффективного способа использования глюкозы, называемого гликолизом. Это явление известно как эффект Варбурга, названный в честь нобелевского лауреата 1931 года Отто Варбурга. Раковые клетки выигрывают от этого метаболического нарушения, потому что побочные продукты гликолиза могут использоваться в качестве строительных блоков для быстрорастущих клеток.
Чен и его коллеги сосредоточились на ферменте пируватдегидрогеназе. Действуя как своего рода регулирующий клапан, пируватдегидрогеназа определяет, сколько топлива отправляется через митохондрии. Пируватдегидрогеназа обнаруживается в митохондриях в комплексе с несколькими другими родственными ферментами.
Команда Чена обнаружила, что во многих типах линий раковых клеток (легких, головы и шеи, груди и нескольких типов лейкемии) две части комплекса пируватдегидрогеназы ацетилированы, но эти модификации менее распространены в здоровых клетках.. Эти модификации были также обнаружены в нормальных клетках, которые стимулировались к пролиферации фактором роста, участвующим в передаче сигналов рака (эпидермальный фактор роста), и в образцах, взятых у пациентов с острым миелоидным лейкозом.
Команда Чена показала, что ацетилирование PDHA1 (пируватдегидрогеназа) и PDP1 (фосфатаза пируватдегидрогеназы) помогает клеткам расти в условиях ограниченного количества кислорода, с которыми раковые клетки часто сталкиваются, потому что они растут быстрее, чем их кровоснабжение.
Они идентифицировали ферменты, которые осуществляют ацетилирование (ACAT1) и обратную реакцию, деацетилирование (SIRT3) пируватдегидрогеназного комплекса. Кроме того, они обнаружили, что "сбить" ACAT1 в раковых клетках человека привело к снижению роста опухоли, когда опухоли трансплантированы мышам. По словам Чена, ранее было обнаружено, что уровень ACAT1 повышен при нескольких типах рака и, таким образом, он может быть мишенью противоракового лекарства.
Однако длительное ингибирование ACAT1 может привести к кетоацидозу, поскольку генетический дефицит ACAT1 у людей вызывает кетоацидоз; По его словам, необходимы дополнительные исследования последствий системного ингибирования ACAT1.