Долгое время считалось, что косолапость, один из наиболее распространенных врожденных дефектов, имеет генетический компонент. Теперь исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Луи сообщают, что они обнаружили первый ген, связанный с косолапостью у людей. Их исследование будет опубликовано в ноябре. 7 выпуск Американского журнала генетики человека.
Изучая многопоколенческую семью с косолапостью, ученые установили, что это заболевание связано с мутацией в гене PITX1, который имеет решающее значение для раннего развития нижних конечностей. В то время как другие гены также могут быть связаны с косолапостью, новое открытие является первым шагом к улучшенному генетическому консультированию и разработке новых методов лечения.
"Насколько нам известно, этот отчет является первым доказательством мутации PITX1 при заболеваниях человека," сказала Кристина Гурнетт, M.D., Ph.D., доцент кафедры неврологии, педиатрии и ортопедической хирургии медицинского факультета. "Как только мы идентифицировали мутацию, мы доказали, что все люди в этой семье с пороками развития нижних конечностей также имеют мутацию. Наличие больших семей для работы очень помогает в генетических исследованиях."
Гурнетт и ее коллеги проанализировали ДНК 35 членов расширенной семьи новорожденного пациента мужского пола Мэтью Доббса, штат Массачусетс.D., доцент кафедры ортопедической хирургии медицинского факультета и специалист по косолапости Санкт-Петербурга. Детская больница Луи и св. Больница Луи Шрайнерс. Пациент, наиболее серьезно пострадавший в семье, имел косолапость на обеих стопах, удвоение первых пальцев стопы и отсутствие большеберцовой кости на правой ноге.
Гурнетт и Доббс посетили членов семьи в их районе, чтобы осмотреть их нижние конечности и взять образцы ДНК. Они обнаружили, что пострадали 13 членов семьи: еще пять членов семьи имели косолапость, которая была более серьезной в правой стопе у трех из них. У пяти других были аномалии нижних конечностей, включая плоскостопие, недоразвитую коленную чашечку и дисплазию тазобедренного сустава.
Посредством полногеномного исследования Гурнетт и ее коллеги обнаружили область на хромосоме 5, которая была общей для всех членов семьи, затронутых заболеванием. Оттуда они идентифицировали мутацию в гене, критическом для раннего развития нижних конечностей, под названием PITX1. Мутация PITX1 была обнаружена у всех пораженных членов семьи и у трех носителей, у которых не было клинических симптомов.
Доббс, старший автор исследования, сказал, что это открытие является захватывающим шагом на пути к лучшему пониманию генетической основы косолапости, которая затрагивает примерно 1 из 1000 новорожденных.
"Косолапость – сложное заболевание, означающее, что будет обнаружено, что более одного гена, а также факторы окружающей среды играют роль в его этиологии," Доббс сказал. "Выявление генов косолапости позволит улучшить генетическое консультирование и потенциально может привести к новым и улучшенным стратегиям лечения и профилактики этого расстройства."
Доббс лечит детей с косолапостью и другими ортопедическими отклонениями, используя метод Понсети, лечение, которое включает еженедельное наложение гипса и манипуляции с косолапостью вскоре после рождения. В 2007 году Доббс разработал новую динамическую скобу под названием скобка Доббса для лечения косолапости, которая позволяет активно двигаться, сохранять мышечную силу стопы и голеностопного сустава и иметь меньше ограничений для ребенка, чем традиционный бандаж.
Около 80 процентов случаев косолапости являются идиопатическими, то есть причина неизвестна, и у пациента нет других врожденных дефектов. Семейная связь играет роль примерно в 25% случаев. Заболевание встречается у мужчин в два раза чаще, чем у женщин, и чаще возникает в правой стопе. Примерно в половине случаев поражаются обе стопы, включая кости, мышцы, сухожилия и кровеносные сосуды. При отсутствии лечения больные ходят на внешней стороне стопы, что может привести к длительной боли и инвалидности.
Гурнетт сказал, что некоторые клинические характеристики членов семьи с мутацией PITX1 предполагают, что генетический дефект может быть связан с идиопатической косолапостью. Во-первых, у большинства затронутых членов семьи косолапость, но никаких других аномалий. Во-вторых, было пять женщин, которые были носителями этого гена, но не имели косолапости, что подтверждает более низкую заболеваемость косолапостью у женщин. В-третьих, косолапость чаще поражает правую стопу, что является признаком мутаций в PITX1.
Предыдущие исследования показали связь между PITX1 и развитием задних конечностей у других позвоночных. У мышей потеря PITX1 приводит к более короткой длине бедренной кости и меньшему количеству пальцев на правой стопе, чем на левой. Изменение гена в развивающемся крыле цыпленка изменяет его так, что оно больше похоже на ногу. У позвоночных, таких как ламантин и колюшка, изменение привело к эволюционным изменениям в развитии таза.
"Наша работа – доказать, что это будет важно для многих детей с косолапостью," Gurnett сказал. "До сих пор мы не знали, была ли косолапость проблемой мышц, нервов, спинного или головного мозга. Теперь у нас есть идея, что косолапость может быть результатом мутаций генов, участвующих в раннем развитии конечностей."
Гурнетт сказала, что она и ее коллеги вернут открытие в лабораторию, чтобы найти другие факторы, вовлеченные в этот путь, или то, как влияние окружающей среды может влиять на ген. Она и Доббс, которые изучали генетику косолапости в течение десяти лет, планируют исследовать частоту мутаций гена PITX1 в других семьях с косолапостью.
Источник: Школа медицины Вашингтонского университета