Вирус гепатита С (ВГС) может вызвать хроническую инфекцию печени, что может привести к необратимому повреждению печени и раку печени. Как ВГС удается уклоняться от иммунной системы и хронически инфицировать хозяина, не совсем понятно. В новом исследовании исследователи из Университета Осаки обнаружили новый молекулярный механизм, с помощью которого ВГС вмешивается в иммунную систему хозяина, вызывая хроническую инфекцию печени. Эти данные могут помочь в разработке нового метода лечения хронической инфекции ВГС.
Инфекция ВГС становится хронической примерно у 80% пациентов. Существуют противовирусные методы лечения, которые могут улучшить состояние пациентов, но заболевание печени и, как следствие, образование рака печени, недостаточно смягчены этим терапевтическим подходом. Таким образом, важно понять, как ВГС удается уклоняться от иммунной системы хозяина, чтобы в первую очередь стать хронически установленным, чтобы помочь исследователям разработать новые и более эффективные методы лечения этого заболевания.
На молекулярном уровне ВГС продуцирует в инфицированных клетках один белок, который затем расщепляется на десять отдельных белков. Одним из этих белков является сердцевинный белок HCV, который для стабильной работы требует действия одного из белков клетки-хозяина, сигнальной пептидной пептидазы (SPP). Исследователи знают, что блокирование SPP приводит к расщеплению основного белка HCV и, таким образом, подавляет производство инфекционных частиц HCV. Однако способы, которыми основной белок влияет на иммунную систему хозяина, оставались неясными – до сих пор.
"Иммуноэвазины, которые представляют собой белки, которые помогают вирусам обходить иммунную систему хозяина, существуют в ряде вирусов, таких как вирус Эпштейна-Барра, эболавирус, цитомегаловирус и вирус гепатита С," говорит первый автор исследования Джунки Хирано. "Когда клетки инфицированы вирусом, они разрушают вирусные белки и загружают фрагменты на так называемые белки MHC класса I, чтобы специфические иммунные клетки могли распознавать продолжающуюся вирусную инфекцию извне инфицированных клеток и устранять их. В этом исследовании мы хотели понять связь между сигнальной пептидной пептидазой и белками MHC класса I в условиях инфекции гепатита С."
Для достижения своей цели исследователи сначала использовали линию клеток печени человека, чтобы понять, как взаимодействуют коровый белок HCV, SPP и белки MHC класса I. Они обнаружили, что SPP необходим для производства молекул MHC класса I, чтобы обеспечить правильный иммунный ответ в клетках печени. Однако в присутствии корового белка HCV SPP не может должным образом взаимодействовать с белками MHC класса I, которые затем разрушаются под действием другого белка, гомолога деградации 1 HMG-CoA редуктазы (HRD1). В результате нарушается клеточная презентация вирусных частиц иммунным клеткам, и инфекция продолжает приобретать хронический характер.
Затем исследователи спросили, может ли это быть обычным механизмом уклонения от иммунной системы хозяина при других вирусных инфекциях. Они обратились к цитомегаловирусу человека (HCMV), вирусу, который, как известно, также поражает печень в дополнение к другим органам, таким как глаза и пищевод. Они обнаружили, что белок, продуцируемый HCMV, белок US2, структурно подобен коровому белку HCV и аналогичным образом индуцирует деградацию белков MHC класса I, воздействуя на SPP.
"Это поразительные результаты, которые показывают, как HCV и HCMV могут вызывать хроническую инфекцию, воздействуя на сигнальную пептидную пептидазу для достижения иммунного уклонения," говорит ведущий автор исследования профессор Тору Окамото. "Наше исследование выявило новый молекулярный механизм, с помощью которого эти вирусы нацелены на важный компонент иммунной системы человека, молекулы MHC класса I, чтобы препятствовать правильному иммунному ответу. Эти результаты могут помочь в разработке новых методов лечения хронической инфекции, вызываемой этими вирусами."