Использование тех же антиангиогенезных препаратов, которые улучшили лечение некоторых видов рака, также может помочь преодолеть постоянные трудности при лечении туберкулеза (ТБ). В своем отчете PNAS Early Edition исследователи из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) и Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) показывают, что кровеносные сосуды снабжают легочные гранулемы – плотные массы иммунных клеток, которые окружают очаги бактерий ТБ в легких. инфицированных пациентов – имеют те же структурные и функциональные аномалии, которые наблюдаются в солидных опухолях, и лечение антиангиогенезным препаратом бевацизумаб (Авастин) значительно улучшило доставку низкомолекулярного суррогата лекарственного средства в гранулемы в модели на животных.
"Применяя идеи, полученные за три десятилетия работы в области биологии опухолей, мы впервые продемонстрировали, что гранулемы ТБ имеют аномальную сеть кровеносных сосудов, что объясняет некоторые наблюдения, ранее сделанные нашими соавторами из NIAID," говорит Ракеш К. Джайн, доктор философии, директор лаборатории биологии опухолей Стила в отделении радиационной онкологии MGH, соавтор отчета PNAS Early Edition. "Наши выводы о том, что бевацизумаб – одобренный FDA препарат, который в настоящее время широко назначается для лечения рака и глазных болезней – может нормализовать сосудистую сеть гранулемы и улучшить доставку низкомолекулярных препаратов, предполагает, что сочетание таких лекарств с противотуберкулезными препаратами может улучшить лечение ТБ и потенциально уменьшить растущую проблему устойчивость к антибиотикам."
Хотя до одной трети людей во всем мире могут быть инфицированы бактериями, вызывающими туберкулез, у большинства людей с этой инфекцией болезнь никогда не развивается. Ослабление иммунной системы, связанное с ВИЧ-инфекцией, химиотерапией или другими причинами, может привести к развитию активного туберкулеза, при котором бактерии размножаются и атакуют ткани легких, а иногда и других органов. Лечение туберкулеза включает длительный курс приема нескольких антибиотиков, обычно четырех или более препаратов в течение 6-8 месяцев. Растущей проблемой является появление бактериальных штаммов, устойчивых к двум основным антибиотикам, используемым для лечения туберкулеза, а некоторые из них устойчивы к целым десяти лекарствам, что приводит к почти 2 миллионам смертей от туберкулеза каждый год во всем мире.
В недавних исследованиях изучались структурные особенности гранулем туберкулеза у людей и животных с активным заболеванием, а также соавторы отчета NIAID Early Edition под руководством соавтора Клифтона Барри III, доктора философии, руководителя отдела исследований туберкулеза, и другие наблюдали, что способность противотуберкулезных препаратов проникать в очаги поражения широко варьируется, и лишь немногие из них способны достигать высоких концентраций в центральной зоне отмирающих клеток. Другие аспекты окружающей среды внутри гранулем, в том числе низкий уровень кислорода, который может ограничивать действие иммунных клеток, не наблюдались, но предыдущие исследования не изучали структуру и функцию кровеносных сосудов гранулемы и их влияние на лечение туберкулеза.
Как описано в текущем исследовании, исследовательская группа обнаружила несколько сходств между сетями кровеносных сосудов гранулем на кроличьей модели туберкулеза и солидными опухолями, включая повышенную экспрессию мощного фактора ангиогенеза VEGF, который также наблюдался в гранулемах человека. пациенты; структурные аномалии, такие как отсутствие клеток, поддерживающих стенки кровеносных сосудов; и крайне неравномерное распределение кровеносных сосудов в очагах поражения, со многими сдавленными или разрушенными сосудами и немногими в центрах поражений. Внутривенное введение молекулы флуоресцентного красителя, сходного по размеру с обычными противотуберкулезными препаратами, выявило функциональные аномалии сосудов гранулемы, которые настолько ограничили проникновение красителя в очаги поражения, что почти или совсем не достигло центральной области.
Лечение инфицированных животных бевацизумабом, антителом, блокирующим VEGF, привело к структурным улучшениям сосудов гранулемы, таким как увеличение диаметра, больше поддерживающих клеток и меньше неэффективных незрелых сосудов. Эти структурно нормализованные сосуды также были функционально улучшены, со значительно лучшей доставкой маркерного красителя и меньшим количеством клеток, испытывающих кислородный голод, по всему поражению. Как и в случае, когда препараты для ангиогенеза используются для лечения рака, эти эффекты были временными и длились менее недели, но исследователи ожидают, что периодическое введение бевацизумаба может повысить эффективность противотуберкулезных препаратов, как это имеет место с несколькими химиотерапевтическими препаратами. Помимо сокращения продолжительности противотуберкулезной терапии, устранение физических барьеров, которые не позволяют всем вводимым лекарствам достичь всех бактерий в гранулемах, должно снизить развитие бактериальной резистентности.
"В отличие от многих исследователей туберкулеза, мы не стремимся открывать новые способы борьбы с резистентностью бактерий, вместо этого мы стремимся преодолеть физиологическую устойчивость к лечению, вызванную этими сосудистыми аномалиями," – говорит Джайн, профессор биологии опухолей Гарвардской медицинской школы. "А поскольку мы используем препарат, одобренный FDA, наша работа может быть быстро переведена на клиническое применение."