В митохондриях нейрона ионы кальция, как думают, управляют производством энергии, необходимой для мозга, чтобы функционировать. Но если есть слишком много кальция – как был предложен произойти при болезни Альцгеймера – это может заставить клетки умирать. Предыдущие исследования предположили, что неустойчивость кальция в нейронах могла бы играть важную роль в начале болезни Альцгеймера. Но как это было связано с митохондриальной дисфункцией, и нейродегенерация была неясна.
Новое исследование во главе с Pooja Jadiya, постдокторант, работающий в лаборатории Джона Элрода в Темпльском университете, нашло, что один возможный механизм болезни Альцгеймера включает удаление кальция от митохондрий. Ионы кальция выходят из митохондрий нейрона с помощью белка транспортера, названного митохондриальным обменником натрия/кальция.Исследователи изучили образцы человеческих мозгов, взятых от пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. В этих больных тканях они нашли, что уровни этого обменника были настолько низкими, они были едва обнаружимы.
Такие низкие уровни заставили кальций расти в больных митохондриях. Они выдвинули гипотезу, что это может вызвать чрезмерное производство реактивных кислородных разновидностей, молекулы, которые, как известно, наносили ущерб в клетке и способствовать нейродегенерации. Исследователи также нашли, что сокращение активности этого обменника было связано с выработкой энергии, которой ослабляют, и увеличенным некрозом клеток, который может способствовать нейродегенерации, которая вызывает болезнь Альцгеймера.Когда исследователи изучили мышей, которые были генетически изменены, чтобы заболеть болезнью Альцгеймера, они нашли, что перед началом болезни, ген, который кодирует белок обменника, был намного менее активным – предполагающий, что понижение выражения гена могло бы способствовать развитию болезни.
Чтобы исследовать этот механизм далее, исследователи изучили этот ген в модели клеточной культуры болезни Альцгеймера. Как мыши, клетки были генетически изменены, чтобы показать клеточные симптомы болезни Альцгеймера.
Когда исследователи генетически повысили уровни митохондриального обменника кальция натрия, больные клетки пришли в себя и были почти идентичны контролю здоровые клетки. Производство ATP увеличилось, реактивные кислородные разновидности уменьшились, и умерло меньше клеток.«Ничей когда-либо посмотревший это перед использованием этих образцовых систем», сказал Элрод. «Возможно, что изменения в митохондриальном обмене кальцием могут стимулировать процесс болезни».
Исследователи, включая сотрудников из лаборатории Доменико Пратико, также в Темпльском университете, теперь пытаются видеть, могут ли они полностью изменить развитие болезни Альцгеймера в моделях мыши мутанта, увеличив ген, который кодирует обменник кальция натрия. Если они могут, то этот механизм мог в конечном счете быть основанием для нового лечения, нацеленного на повышение функции митохондриального обменника кальция натрия, используя подходы как новые наркотики или генотерапия.
«Наша надежда состоит в том, что, если мы можем изменить или уровень экспрессии или деятельность этого обменника, это могла бы быть жизнеспособная терапия, чтобы использовать вначале, чтобы, возможно, препятствовать развитию болезни Альцгеймера – это – хоум-ран», сказал Элрод. «Мы даже не близко к этому, но это было бы идеей».