Исследование, проводимое командой Рокфеллера во главе с Элизабет Кэмпбелл, в сотрудничестве с учеными из Мемориэла Слоана Кеттеринг, сосредотачивается на группе взаимодействующих белков под названием полимераза РНК. Крайне важный для всех клеток, эта машина белка выполняет фундаментальный процесс, в котором гены в проекте ДНК скопированы в РНК, полимераза РНК – цель антибиотического рифампицина – опора современного лечения TB, которое полагается на комбинацию наркотиков. Некоторые бактерии становятся стойкими к рифампицину, приобретая мутации полимеразы РНК.
«Теперь, когда мы можем визуализировать молекулярный механизм бактерий, для которых предназначается препарат, мы можем использовать управляемый структурой подход, чтобы лучше понять, как препарат работает, как бактерии становятся стойкими к нему, и как потенциально улучшить действие препарата», говорит Кэмпбелл, старший научный сотрудник в Лаборатории Сета Дарста Молекулярной Биофизики. Она – один из ведущих авторов отчета, опубликованного в iLife сетевого журнала.
Молекулярная картаЧтобы визуализировать структуру, исследователи использовали метод отображения, известный как кристаллография рентгена. Кристаллизуя ферменты и другие молекулы, взаимодействующие друг с другом – по существу замораживанием их в действии – следователи в состоянии видеть, как они совмещаются, во многом как ключи, вписывающиеся в замки. Эта способность визуализировать, что продолжается, может указать путь к более эффективным наркотикам, которые могут быть в состоянии запереться более надежно на ферменты и другие молекулы.
«На основе результатов сообщил в этом исследовании», говорит Кэмпбелл, «мы уже исследуем новые комплексы с новыми механизмами действия, которые, кажется, запрещают стойкую к рифампицину версию TB. Наша возможная цель состоит в том, чтобы получить их в клинические испытания, расследующие новые лечения TB, включая стойкий к рифампицину TB».
Химик Рокфеллера Шон Брейди, который не был непосредственно вовлечен в исследование, предоставил команде эти новые комплексы. Он теперь сотрудничает с Кэмпбеллом, Darst и другими коллегами, чтобы далее развивать их в антибиотики и характеризовать основание их деятельности.Не все бактерии подобны
Считается, что до одной трети населения в мире заражена туберкулезом M., бактерия, которая вызывает TB. В исследовании исследователи работали с тесно связанным напряжением по имени M. smegmatis. «Нам были нужны сотни литров клеток, чтобы заставить достаточно материала делать кристаллизацию», говорит Элизабет Хубин, бывший аспирант Рокфеллера, который выполнил большую часть работы. «Туберкулез M. растет слишком медленно, чтобы быть в состоянии собрать объем, это необходимо, и очень опасно работать с в лаборатории».Но M. smegmatis полагается на полимеразу РНК, которая почти идентична в последовательности, структуре и поведении к полимеразе РНК туберкулеза M., которая привела к другому важному открытию в исследовании: полимераза РНК от кишечной палочки, бактерия, обычно используемая в исследовании лаборатории, не.
Это означает, что может быть недостаток к доверию E. coli как модель, развивая определенные типы антибиотиков для бактерий, которые вызывают TB или другие болезни.«Большинство исследований, ранее сделанных с полимеразой РНК, было сделано, используя E. coli», говорит Кэмпбелл. «Мы всегда предполагали, что фермент работает тот же самый путь у всех бактерий, но наши шоу исследования, мы не можем принять то, что найдено у бактерий, относятся ко всем бактериям.
«Каждый болезнетворный микроорганизм должен быть изучен индивидуально», добавляет она, «таким образом, на области есть большая работа, чтобы сделать».