При включении ген p53 выключает рак. Однако, когда существующие препараты повышают уровень p53, умирают только несколько опухолей – остальные сопротивляются этой проблеме. Исследование, опубликованное в журнале Cell Reports, показывает, как: опухоли, которые живут даже в условиях реактивации p53, создают больше белка p21, чем белка PUMA; опухоли, которые умирают, имеют больше PUMA, чем p21. И впервые текущее исследование показывает несколько генов, которые контролируют это соотношение.
"Ген p53 – один из наиболее часто мутирующих генов рака. Опухоли отключают его, и тогда они могут избегать элементов управления, которые должны их убить. Хорошо: у нас есть лекарства, которые могут реактивировать p53. Но плохая новость в том, что когда мы идем в клинику с этими препаратами, только одна из десяти опухолей действительно умирает. Мы хотели знать, какие гены регулируют эффективность p53," говорит Хоакин Эспиноза, доктор философии, исследователь онкологического центра Университета Колорадо, доцент кафедры молекулярной, клеточной биологии и биологии развития в CU Boulder и старший автор статьи.
Чтобы ответить на этот вопрос, группа, в которую входил первый автор Зденек Андрисык, доктор философии, постдок в лаборатории Эспинозы, по очереди отключила все гены в геноме человека и спросила, есть ли гены, которые при деактивации могут склонить чашу весов с p21 на PUMA. , что увеличивает вероятность гибели клеток.
"Мы обнаружили пару десятков генов, участвующих в этом соотношении – гены, которые при активации p53 приводят к большему количеству p21 и лучшей выживаемости или большему количеству PUMA и большей гибели клеток," Эспиноза говорит.
Есть надежда, что в дополнение к лекарствам, которые реактивируют ген-супрессор опухоли p53, пациентам можно будет дать вторые гены, нацеленные на лекарство, которые контролируют это соотношение p21 / PUMA, что сделает первое лекарство более эффективным. Аналогичным образом, в случаях, когда токсичность в здоровых тканях ограничивает использование препаратов, активирующих р53, исследования Эспинозы могут привести к созданию новых препаратов, которые увеличивают масштаб отношения p21 / PUMA к выживаемости в этих здоровых тканях. Вверх или вниз: научиться регулировать соотношение очень многообещающе.
Следующим шагом группы, вероятно, будет повторение генетического скрининга с дополнительными опухолевыми и здоровыми клеточными линиями, чтобы выяснить, какие из их недавно обнаруженных генов-кандидатов являются общими регуляторами соотношения p21 / PUMA для разных типов рака. И, что интересно, тот же метод можно использовать для повышения эффективности многих существующих лекарств.
"Многие из этих методов лечения с молекулярной направленностью требуют одного эффекта, но в итоге вы получаете множество других возможных эффектов," Эспиноза говорит. (Примером может служить недавно сообщенный побочный эффект низкого уровня тестостерона у пациента с раком легких мужского пола, принимающего лекарственный препарат кризотиниб с молекулярной направленностью.Метод генетического скрининга, используемый в лаборатории Эспинозы, может помочь отделить эффект от побочного эффекта, показывая, какие вторичные гены регулируют желаемый, убивающий опухоль ответ, а какие вторичные гены приводят к нежелательным побочным эффектам.
"Этот метод может не только привести к лекарствам, которые уменьшают побочные эффекты таргетной терапии, но если вы не ограничены этими побочными эффектами, вы можете просто дать больше лекарства, возможно, сделав существующие лекарства намного более мощными," Эспиноза говорит.