После определения трех различных типов устойчивости к многообещающему исследуемому лекарству от рака легких в ходе исследования фазы 1, группа исследователей во главе с учеными Института рака Дана-Фарбер заявляет, что срочно необходимы новые целевые ингибиторы и комбинации, чтобы опережать постоянство и разнообразие опухолей. изменяющий форму молекулы.
Исследователи, в том числе ученые из фармацевтической компании AstraZeneca, 4 мая сообщают в расширенной онлайн-публикации в Nature Medicine, что их результаты указывают на то, что "недооцененная геномная гетерогенность" в механизмах устойчивости к препаратам ингибитора тирозинкиназы (TKI), которые нацелены на мутацию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), которая вызывает некоторые случаи немелкоклеточного рака легкого (NSCLC).
"Если резистентность, представляющая собой этот комплекс, постоянно развивается перед нами, это может означать, что нам нужно сочетание нескольких целевых терапий, чтобы опередить устойчивый рак," сказал Джеффри Окснард, доктор медицины, торакальный онколог и исследователь рака легких в Dana-Farber и старший автор отчета.
С момента первоначального открытия мутаций EGFR при раке легких 10 лет назад, целевые препараты EGFR, такие как эрлотиниб (Тарцева) и афатиниб (Гилотриф), стали фундаментальным компонентом терапии рака легких. Хотя они могут вызывать драматические реакции, они, как правило, теряют свою эффективность через 9–14 месяцев лечения из-за развития резистентности. Наиболее частой причиной лекарственной устойчивости является развитие второй мутации EGFR, известной как T790-M.
Чтобы дать отпор, фармацевтические компании разрабатывают и тестируют ингибиторы следующего поколения, направленные на преодоление мутации устойчивости к T790-M. Одно из таких лекарств, соединение AstraZeneca AZD9291, демонстрирует перспективу против резистентного НМРЛ в продолжающемся клиническом испытании AURA 1 фазы. В выпуске Медицинского журнала Новой Англии от 30 апреля Паси Янне, доктор медицины, доктор философии Даны-Фарбер, и его коллеги сообщили, что AZD9291 уменьшил опухоли легких у 61 процента пациентов, у которых в раковых опухолях развилась мутация устойчивости к T790-M. Средняя выживаемость без прогрессирования у этих пациентов составляла 10 месяцев.
В новом исследовании Nature Medicine Окснард и его коллеги искали механизмы устойчивости к AZD9291, анализируя жидкие биопсии некоторых из первых пациентов в клиническом испытании, болезнь которых прогрессировала, несмотря на лечение препаратом. По сути, они шпионили за следующей стратегией рака по уклонению от нового лекарства.
Вместо того чтобы ждать, пока станут доступны образцы биопсии опухоли, ученые захватили "бесклеточный" ДНК попадает в кровоток опухолевыми клетками. Окснард, работая с исследователями из Белферского института прикладных исследований рака в Дана-Фарбер, недавно разработал тест для обнаружения и количественной оценки мутаций EGFR в внеклеточной ДНК. Анализируя образцы крови в разное время во время лечения, ученые выявили три подтипа устойчивости.
У некоторых пациентов раковые клетки, несущие мутацию T790-M, приобрели дополнительную мутацию EGFR, не встречавшуюся ранее, обозначенную C797S, которая блокирует стыковку AZD9291 с опухолевыми клетками и вызывает прогрессирование болезни. У некоторых других пациентов препарат не смог уничтожить клетки с мутацией устойчивости к T790-M, но мутация C797S не была виновата. У других пациентов раковые клетки прогрессировали, но AZD9291, по-видимому, устранил мутацию устойчивости к T790-M, предполагая, что какой-то другой механизм устойчивости взял на себя контроль. Находки "подчеркивают необходимость новых стратегий ингибирования EGFR даже в присутствии этой мутации [C797S]," авторы сказали. Это может означать разработку новых лекарств, которые блокируют эффект мутации.
Хотя ингибиторы EGFR продлевают жизнь и улучшают результаты у пациентов с распространенным НМРЛ, опыт показывает, что резистентность неизбежно развивается. "Чем быстрее мы узнаем о лекарственной устойчивости, тем быстрее мы сможем ее преодолеть," сказал Окснард. Он сказал, что новое исследование демонстрирует способность жидкой биопсии устойчивого рака определять биологические причины и – в данном случае – сообщать об этих механизмах одновременно с публикацией результатов клинических испытаний нового препарата.