В статье, появившейся в сентябре. 16-е онлайн-издание журнала Science, Мэтью Вандер Хайден, доцент биологии и член Дэвида Х. Институт интегративных исследований рака Массачусетского технологического института им. Коха и исследователи из Гарвардского университета сообщают о ранее неизвестном элементе своеобразного метаболизма раковых клеток. Они обнаружили, что клетки могут запускать альтернативный биохимический путь, который ускоряет их метаболизм и направляет побочные продукты на создание новых клеток.
Это открытие может помочь ученым в разработке лекарств, которые блокируют метаболизм раковых клеток, по сути лишая их материалов, необходимых для роста и распространения. Вандер Хайден только что начал испытания на мышах нескольких таких препаратов.
Так же, как деревья можно превратить в бревна, чтобы построить новый дом, или дрова для выработки тепла, сахар может служить многим целям. В нормальной клетке большая часть сахара сжигается для получения энергии, и мало остается, чтобы построить что-нибудь новое. Раковые клетки, с другой стороны, нуждаются в строительных блоках для новых клеток, а также в энергии.
"Если у вас есть лес из деревьев, вы можете взять все деревья, сжечь их и высвободить много энергии, но вы ничего не построили," говорит Вандер Хайден. "Чтобы построить из него дом, нужно сохранить несколько бревен, чтобы превратить их в пиломатериалы."
Большинство человеческих клеток сжигают шестиуглеродный сахар, называемый глюкозой. Через длинную цепочку реакций, требующих кислорода, клетки извлекают энергию из сахара и хранят ее в пакетах молекулярной энергии, известных как АТФ. Клетки используют АТФ для выполнения различных функций, таких как транспортировка молекул внутрь и из клетки, сокращение мышечных волокон и поддержание структуры клетки.
Метаболизм глюкозы обычно проходит в две стадии, первая из которых известна как гликолиз. На протяжении десятилетий было известно, что раковые клетки выполняют только гилколиз, пропуская вторую стадию, на которой вырабатывается большая часть АТФ.
Новое исследование Вандера Хайдена фокусируется на гликолизе, который традиционно считается линейным девятиступенчатым процессом, с помощью которого клетка превращает одну молекулу глюкозы в две молекулы пирувата, органического соединения с тремя атомами углерода. Этот пируват обычно входит во вторую фазу метаболизма глюкозы.
"Все считают само собой разумеющимся, что вот как это работает," говорит Вандер Хайден, который проводил это исследование в качестве постдокторанта в лаборатории профессора Гарвардской медицинской школы Льюиса Кэнтли, старшего автора статьи. Но новое исследование показывает, что "есть еще один способ, которым это может работать, и этот другой способ, кажется, играет роль в пролиферирующих клетках." Это может включать в себя быстро делящиеся эмбриональные клетки, а также раковые клетки.
Ученые уже знали, что раковые клетки заменяют один тип ключевого метаболического фермента, известного как пируваткиназа, другим. Обе версии фермента (PKM1 и PKM2) катализируют самый последний этап гликолиза, который представляет собой преобразование соединения, называемого PEP, в конечный продукт, пируват.
В новом исследовании ученые обнаружили, что ПЭП участвует в ранее неизвестной петле обратной связи, которая обходит последний этап гликолиза. В раковых клетках PKM2 не очень активен, вызывая накопление PEP. Этот избыток PEP активирует фермент PGAM, который катализирует более раннюю стадию гликолиза. Когда PGAM получает этот дополнительный импульс, он производит еще больше PEP, создавая петлю положительной обратной связи, в которой чем больше PEP имеет клетка, тем больше она производит.
Наиболее важным результатом этой петли является то, что клетка генерирует большой пул другого химического вещества, который образуется на промежуточном этапе цепочки реакций. Вандер Хайден считает, что это соединение, называемое 3-фосфоглицератом, переходит в синтетические пути, такие как производство ДНК, которая может стать частью новой раковой клетки. В будущих исследованиях он планирует выяснить, как происходит эта утечка.
Это исследование предполагает, что препараты, активирующие PKM2, могут быть многообещающими методами лечения рака, – говорит Вандер Хайден. Если бы PKM2 был сильно активирован, раковые клетки изменили бы метаболизм PEP, блокируя альтернативный путь и препятствуя производству новых строительных блоков.