В журнале Cancer Discovery исследователи Комплексного онкологического центра UNC Lineberger и коллеги сообщают о результатах, как трижды отрицательные клетки рака молочной железы в состоянии обойти лечение с trametinib, американской Едой и одобренным введением лекарства препаратом, который принадлежит классу обычно используемых лекарств от рака, названных ингибиторами киназы. Исследователи также сообщили о результатах из лабораторных моделей рака молочной железы, проверяющего потенциальный подход лечения, который мог предотвратить начало сопротивления.«Опухолевые клетки чрезвычайно адаптивны и отзывчивы. Когда Вы лечите пациентов с ингибиторами киназы часто есть сильный начальный арест роста опухоли, но, неизменно, сопротивление развивается», сказал Гэри Л. Джонсон, доктор философии, UNC участник Lineberger и Kenan Выдающийся профессор в Отделе Медицинской школы UNC Фармакологии. «Что мы нашли, то, что сопротивление опухоли этому типу препарата включает то, что мы называем ‘адаптивным перепрограммированием’ генома.
Но мы изучили, как арестовать адаптивное перепрограммирование и заставить опухоль остаться уязвимой для препарата. Таким образом мы заблокировали начало сопротивления».Джонсон и его коллеги использовали передовые генетические упорядочивающие технологии, чтобы раскрыть, как трижды отрицательные раковые клетки развивали сопротивление ингибитору киназы trametinib. Целенаправленные методы лечения, как trametinib, разработаны, чтобы заблокировать определенные сигнальные пути, которые являются сверхактивными или неправильными при раке.
Однако раковые клетки могут изменить экспрессию генов в альтернативных путях белка, чтобы окаймить вокруг заблокированного пути, позволив им перезапустить безудержный рост клеток.В частности, утройтесь, отрицательные клетки рака молочной железы отнеслись с trametinib, изменил их генетический пейзаж, формируя несколько тысяч новых «усилителей» – последовательности ДНК, которые помогают включить определенные гены.
Усилители связаны молекулами, такими как один названный BRD4, та помощь, чтобы включить гены.«В ответ на лечение с trametinib мы видели, что клетки включили новые гены, чтобы позволить им преодолевать действие ингибитора киназы», сказал первый автор газеты Джон Зоистовский, доктор философии, преподаватель научного сотрудника в Отделе Медицинской школы UNC Фармакологии. «Мы действительно видели значительную модернизацию геномного пейзажа в ответ на терапию».Чтобы видеть, могли ли бы они обратить изменения, которые вызывали сопротивление, они проверили исследовательский препарат, который блокирует способность BRD4 вызвать формирование новых усилителей, которые стимулировали генетические изменения вовлеченными в сопротивление trametinib. Они нашли что, соединив исследовательский anti-BRD4 препарат с trametinib, которому помогают остановить рост опухоли в экспериментах в клетках и в моделях мыши.
«Мы смогли на самом деле подавить перепрограммирование опухолевых клеток так, чтобы они остались уязвимыми для первого препарата», сказал Джонсон. «На самом деле мы смогли полностью изменить развитие сопротивления trametinib».Чтобы удостовериться их результаты о механизме сопротивления были релевантны при фактическом раке молочной железы, исследователи исследовали трижды отрицательные образцы рака молочной железы от женщин, участвующих в клиническом испытании во главе с UNC участница Lineberger Лайза А. Кери, Мэриленд, главный врач онкологической больницы Северной Каролины и профессор Ричардсона и Мэрилин Джейкобс Прейер Дистингуишед в Исследовании Рака молочной железы.В том испытании женщины с недавно диагностированным тройным отрицательным раком молочной железы позволили биопсии своих раковых образований прежде и после одной недели лечения с низкими дозами trametinib.
Джонсон и его коллеги нашли, что их предсказание устойчивости к этим наркотикам из лабораторных моделей сохранялось при человеческом раке молочной железы, оказывая дальнейшую поддержку подходам, которые они развивают, чтобы предотвратить это сопротивление.«Устойчивость к лекарству – основная проблема при тройном отрицательном раке молочной железы и является причиной, которую подвело столько многообещающих наркотиков для этого сложного вида рака молочной железы», сказал Кери. «Это исследование проливает яркий свет на то, почему это происходит и как мы могли бы бороться с ним. Я действительно взволнован будущим для этих видов лечения».
В то время как результаты возможного сочетания лекарств были сделаны посредством преклинических исследований, исследователи надеются, что исследование продвинется к клиническому урегулированию для дополнительного расследования.«Как клиницист, я должен также сказать, что этот вид сотрудничества, в котором партнер выдающихся ученых непосредственно врачей и больных раком, чтобы исследовать наши самые тернистые проблемы является дорожной картой для того, как мы можем обеспечить прекрасные идеи в клинику быстро», сказал Кери.