Развитие рака – очень сложный процесс, в котором задействованы множественные гены и сигнальные пути, которые активируются или подавляются на разных стадиях роста и распространения опухоли. Два наиболее часто изменяемых гена при раке – это p53 и AKT. В новой статье, опубликованной в журнале Nature Communications, исследователи из онкологического центра Моффитта описывают, как белок TAp63 контролирует уровни молекул РНК, которые впоследствии связывают активность p53 и AKT, способствуя прогрессированию заболевания.
P53 – один из наиболее сильно мутировавших генов рака. Мутации в p53 могут влиять на белок, расположенный ниже по течению, TAp63, и блокировать его противораковую активность, что приводит к развитию опухоли. Точно так же AKT является важным медиатором прогрессирования рака, который контролирует распространение, миграцию, инвазию и выживание.
Исследователи Моффитта ранее показали, что TAp63 функционирует как ген-супрессор опухоли и что потеря его активности может привести к развитию и распространению опухоли. В последующих исследованиях они хотели определить механизм того, как потеря активности TAp63 может привести к раку, в попытке перехватить эти пути, чтобы преодолеть мутацию p53 в терапевтических условиях. Их исследования привели их к установлению связи между TAp63 и типом молекулы РНК, называемой длинной некодирующей РНК (lncRNA).
РНК считается промежуточной молекулой; ДНК кодирует РНК, которая в свою очередь кодирует белок. Однако теперь ученые знают, что некоторые молекулы РНК не кодируют белки, а скорее представляют собой некодирующие молекулы РНК с множеством функций, которые контролируют нормальные физиологические процессы, и изменение экспрессии или активности этих днРНК может привести к развитию и прогрессированию заболевания. Лаборатория Флореса в онкологическом центре Моффитта в сотрудничестве с коллегами из онкологического центра доктора медицины Андерсона, Медицинского колледжа Бейлора, Университета Хьюстона и Университета Ноттингема провела ряд лабораторных исследований и исследований на мышах, чтобы показать, что TAp63 регулирует экспрессию днРНК.
Эльза Флорес, Ph.D., заведующий кафедрой молекулярной онкологии и руководитель программы биологии и эволюции рака в Моффитте, и его коллеги хотели определить актуальность и функцию этих днРНК. Они продемонстрировали, что днРНК стимулировали миграцию и инвазию клеток, а высокая экспрессия двух днРНК, названных TROLL-2 и TROLL-3, была связана с прогрессированием рака груди. Важно отметить, что подавление TROLL-2 и TROLL-3 подавляло образование нескольких типов опухолей у мышей, включая рак груди, меланомы и рака легких.
Кроме того, исследователи обнаружили, что TROLL-2 и TROLL-3 высоко экспрессируются при различных метастатических раковых опухолях человека, что позволяет предположить, что эти днРНК могут быть потенциальными прогностическими маркерами прогрессирования опухоли и мишенями для противоопухолевой терапии. Исследователи также продемонстрировали, что способствующие развитию опухоли свойства днРНК зависят от белков WDR26 и NOLC1, которые позволяют перемещаться в ядро клетки и выходить из него и регулировать клеточные процессы, важные для выживания клеток. В раковых клетках, лишенных активности TAp63, TROLL-2 и TROLL-3 связываются с WDR26 в ядре клетки, предотвращая его взаимодействие с NOLC1 и вызывая перемещение WDR26 из ядра в цитоплазму. В цитоплазме WDR26 стимулирует сигнальный путь AKT, что приводит к усилению миграции и инвазии клеток и способствует развитию опухоли.
Открытие этого сложного взаимодействия между множественными белками и днРНК выдвигает на первый план несколько ключевых моментов на всем пути передачи сигналов, которые могут быть жизнеспособными прогностическими маркерами прогрессирования опухоли и терапевтическими мишенями для рака, включая TROLL-2, TROLL-3, WDR26 или взаимодействие между этими молекулами. и AKT.
"Наши результаты определяют решающий механизм активации пути AKT через TAp63-регулируемые lncRNAs (TROLL) и открывают путь для более эффективных диагностических инструментов для прогрессирования рака и лечения метастатического рака с изменениями в TP53 и гиперактивацией пути PI3K / AKT," Флорес сказал.