Врачи давно искали способ точно предсказать результаты выживаемости онкологических больных, изучая биологические детали конкретных раковых заболеваний, которые у них есть. Но, несмотря на согласованные усилия, такого клинического хрустального шара для большинства видов рака не существует.
Теперь исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета составили базу данных, которая объединяет паттерны экспрессии генов 39 типов рака от почти 18000 пациентов с данными о том, как долго эти пациенты жили.
Объединение данных, полученных от стольких людей и раковых заболеваний, позволило исследователям преодолеть проблемы воспроизводимости, присущие более мелким исследованиям. В результате исследователи смогли четко увидеть общие закономерности, которые коррелируют с плохими или хорошими результатами выживания. Эта информация может помочь им определить потенциальные терапевтические цели.
"Нам удалось выявить ключевые пути, которые могут существенно повлиять на выживаемость при различных типах рака," сказал Эш Ализаде, доктор медицинских наук, доцент медицины и член Стэнфордского института рака. "Шаблоны были очень поразительными, особенно потому, что в настоящее время доступно немного таких примеров для использования генов или иммунных клеток для прогноза рака."
В частности, исследователи обнаружили, что высокая экспрессия гена под названием FOXM1, который участвует в росте клеток, была связана с плохим прогнозом при множественных формах рака, в то время как экспрессия гена KLRB1, который модулирует иммунный ответ организма на рак, кажется чтобы придать защитный эффект.
Документ с описанием исследования будет опубликован в Интернете 20 июля в журнале Nature Medicine. Ализаде разделяет старшее авторство с Сильвией Плевритис, доктором философии, профессором радиологии. Постдокторант Аарон Ньюман, доктор философии, и старший научный сотрудник Эндрю Джентлс, доктор философии, разделяют ведущее авторство статьи.
Новая база данных, которая будет доступна врачам и исследователям, называется PRECOG, сокращение от "прогнозирование исходов рака по геномным профилям."
Помимо выявления потенциально полезных паттернов экспрессии генов при раке, исследователи также использовали Cibersort, недавно опубликованный метод, разработанный Ньюманом в лаборатории Ализаде, для определения состава белых кровяных телец, которые скапливаются в опухоли. Cibersort оценивает относительные уровни специфических иммунных клеток из мешанины раковых и нормальных клеток и выводит типы клеток из генов, экспрессируемых в основной опухоли – процесс, который Ньюман сравнивает с анализом смузи для определения входящих в его состав фруктов и ягод.
"Мы смогли сделать вывод, какие иммунные клетки присутствуют или отсутствуют в отдельных солидных опухолях, оценить их распространенность и сопоставить эту информацию с выживаемостью пациентов," сказал Ньюман. "Мы обнаружили, что вы можете даже широко различать типы рака, просто основываясь на том, какие иммунные клетки проникли в опухоль."
Собираем все вместе
В течение многих лет исследователи пытались определить специфические паттерны экспрессии генов в раковых опухолях, которые отличаются от таковых в нормальных тканях. Поступая таким образом, можно будет узнать, что пошло не так с раковыми клетками, и дать идеи о том, как лучше всего блокировать деструктивный рост клеток. Но крайняя изменчивость среди отдельных пациентов и опухолей усложняла этот процесс, даже если он сосредоточен на определенных типах рака.
"В клетке гораздо больше генов, чем у пациентов с каким-либо одним типом рака, и это делает обнаружение важных генов, определяющих исход рака, сложной задачей," сказал нежный. "Поскольку легко найти ложные ассоциации, которые не подтверждаются в последующих исследованиях, мы объединили информацию из широкого спектра типов рака, чтобы лучше увидеть значимые корреляции."
Джентлс и Ализаде впервые собрали общедоступные данные о паттернах экспрессии генов многих типов рака. Затем они тщательно сопоставили профили экспрессии генов с клинической информацией о пациентах, включая их возраст, статус заболевания и продолжительность жизни после постановки диагноза. Вместе с Ньюманом они объединили исследования в окончательную базу данных.
"Мы хотели иметь возможность связать данные об экспрессии генов с результатами лечения для тысяч людей одновременно," сказал Ализаде. "Тогда мы могли бы спросить, что мы могли бы узнать в более широком смысле."
Увидеть лес
Глядя на лес, а не на деревья, исследователи сделали несколько удивительных выводов. Они заметили, что прогностические гены часто являются общими для разных типов рака, что позволяет предположить, что сходные биологические программы влияют на выживаемость при раковых заболеваниях. Они смогли определить 10 основных генов, которые, по-видимому, приводили к неблагоприятным результатам, и 10 основных генов, связанных с более положительными результатами. Многие из этих генов участвуют в аспектах деления клеток или связаны с отдельными типами белых кровяных телец, наводняющих опухоль.
Они также смогли идентифицировать комбинации лейкоцитов, которые кажутся благоприятными. В частности, наличие повышенного количества плазматических клеток, которые секретируют большое количество антител, и определенных типов Т-клеток коррелировало с лучшими показателями выживаемости пациентов при многих различных типах солидного рака, включая рак легких и груди. И наоборот, высокая доля нейтрофилов, также известных как гранулоциты, была связана с неблагоприятными исходами.
Исследователи надеются, что PRECOG и Cibersort улучшат наше понимание биологии рака и помогут в разработке новых методов лечения больных раком. Кроме того, исследователи применяют эти инструменты, чтобы лучше предсказать, какие пациенты будут реагировать на новые и появляющиеся противораковые методы лечения. По словам Ализаде, это особенно важно с учетом недавних достижений в разработке лекарств, которые вызывают иммунный ответ у онкологических больных, но работают хорошо только для некоторой части пациентов.