Мутировавший Крас создает молекулярную петлю, запускающую рак поджелудочной железы

/ Больные / От / / KRAS, NF-κB, ген, железа, поджелудочной железы, поджелудочный

Ученые соединили две характерные особенности рака поджелудочной железы, выявив самовоспроизводящийся "порочный круг" молекулярной активности и новой потенциальной мишени для лекарств для лечения одной из самых тяжелых форм рака.

Исследование, опубликованное в журнале Cancer Cell и проведенное учеными из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета, соединило молекулярные точки между:

  • Мутировавшие версии Kras, гена, который действует как молекулярный выключатель, но застревает в "на" положение при мутации.
  • Повышенная активность белкового комплекса под названием NF-kB, который контролирует активацию генов.

    • "Kras мутирует от 80 до 95 процентов аденокарцином протоков поджелудочной железы и является наиболее частой мутацией среди всех видов рака," сказал старший автор Пол Чао, Ph.D., профессор кафедры молекулярной и клеточной онкологии доктора медицины Андерсона.

    Ежегодно в США диагностируется около 42000 новых случаев аденокарциномы протока поджелудочной железы. Оценки различаются, но 5-летняя выживаемость составляет от 1 до 3 процентов в течение десятилетий, а средняя выживаемость после постановки диагноза составляет шесть месяцев, отмечают исследователи.

    Интерлейкин-1α – новая потенциальная мишень для лекарств

    "Было много попыток подавить мутировавший Kras, но это неуловимая цель, которая до сих пор не поддается лечению," Цзяо сказал. "Так что, если мы не сможем поразить Краса, возможно, мы сможем нацелить один из его нижележащих генов. Это исследование идентифицирует некоторые из этих генов и предполагает, что интерлейкин-1apha (IL-1α) является потенциальной терапевтической мишенью."

    Чиао и его коллеги определили IL-1α как ключевого игрока в петле прямой связи, которая:

  • Начинается с мутационно активированного Kras, запускающего цепную реакцию, которая индуцирует экспрессию IL-1α;
  • Это, в свою очередь, активирует NF-κB через протеинкиназу IKK2 / β, которая блокирует ингибитор NF-κB.
  • В ядре клетки NF-κB контролирует транскрипцию генов и регулирует ряд генов, способствующих воспалению, включая IL-1α.
  • IL-1α и другой белок, называемый p62, активируют NF-κB, который, в свою очередь, возвращается в цикл, чтобы сохранить петлю, активируя его активаторы.

    • "Это замкнутый круг," Цзяо сказал. Сверхактивный NF-κB способствует развитию рака поджелудочной железы, активируя гены, которые способствуют воспалению, росту новых кровеносных сосудов и блокируют запрограммированную гибель клеток.

    У Цзяо есть три исследовательских гранта от Национального института рака для изучения рака поджелудочной железы. "Мы изучаем пути передачи сигналов, чтобы попытаться выяснить, почему это такое серьезное заболевание, и найти слабое место для таргетной терапии," он сказал.

    В статье «Раковые клетки» авторы делают вывод: "Наши результаты показывают, что основным двигателем, ответственным за связанный с раком воспалительный ответ и развитие интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы (предраковые поражения) и протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, является мутантная Kras-инициированная конститутивная активация NF-κB."

    Далее они отметили, что этот процесс создает проопухолевую микросреду, способствуя воспалению, созданию новых кровеносных сосудов и восстановлению тканей, что аналогично состояниям, обнаруживаемым при наследственном панкреатите, воспалении поджелудочной железы, которое связано с развитием рака.

    Мутация Kras, IL-1α, NF-κB сочетаются с плохой выживаемостью

    Команда проанализировала опухоли мышей и человека, а также линии мышей с мутированным Kras, экспрессируемым в их поджелудочной железе. В серии экспериментов они обнаружили:

  • Активный IKK2 / β ?? активатор NF-κB ?? требовалось, чтобы у мышей с мутацией Kras развился рак поджелудочной железы или предраковые легионы.
  • Удаление IKK2 / бета прервало воспаление, стимулированное Kras, и пролиферацию клеток, что позволяет предположить, что хроническое воспаление является ключевым фактором, способствующим развитию рака поджелудочной железы.
  • Профили экспрессии генов на микрочипах показали, что несколько воспалительных генов, регулируемых NF-κB, присутствуют на высоких уровнях у мышей с мутированным Kras и активным IKK2 / β, но обнаруживаются только на более низких уровнях у мышей с нокаутом IKK2 / β.
  • В опухолях поджелудочной железы человека высокая экспрессия тех же воспалительных генов у мутировавших мышей Kras была связана с положительным статусом лимфатических узлов, высоким риском, поздней стадией опухоли и плохой выживаемостью.
  • Экспрессия нескольких генов, регулируемых NF-κB, прогрессировала от низких уровней в нормальной поджелудочной железе до более высоких уровней в предраковых поражениях и опухолях, включая IL-α.
  • Было известно, что IL-1α является как мишенью, так и индуктором NF-κB, но его экспрессия ранее не была связана с мутировавшим Kras. Команда обнаружила, что нижестоящие мишени Kras, включая IL-1α, прерываются, когда IKK2 / β инактивируется.
  • Анализ 14 образцов опухолей рака поджелудочной железы человека показал, что избыточная экспрессия IL-1α, наличие мутации Kras и активация NF-kB коррелированы и связаны с плохой выживаемостью.
  • Продолжающаяся активация NF-κB и транскрипционная активность его гена поддерживается IL-1α и p62.

    • Похожие записи