Исследователи из университетской больницы Хаукеланд в Бергене, Норвегия, объединили лабораторный ультразвуковой метод под названием "сонопорация" с коммерчески доступным химиотерапевтическим соединением гемцитабином для увеличения пористости клеток поджелудочной железы с помощью микропузырьков и для того, чтобы помочь доставить лекарство в раковые клетки там, где это необходимо.
На этой неделе на 171-м заседании Американского акустического общества, состоявшемся 23-27 мая в Солт-Лейк-Сити, они сообщают о некоторых первоначальных результатах, основанных на результатах клинического испытания фазы I с участием 10 человек, проходящих лечение от рака поджелудочной железы. Они обнаружили, что новый подход почти удвоил среднее время выживания с 7 месяцев до 18 месяцев без увеличения дозировки химиотерапии и без дополнительной токсичности или дополнительных побочных эффектов.
"Когда мы сравнили объем лечения, которому наши пациенты смогли пройти, по сравнению с исторической когортой, мы увидели значительное увеличение циклов лечения," сказал Спирос Котопулис, исследователь из Национального центра ультразвука в гастроэнтерологии при университетской больнице Хаукеланд в Бергене и Департамента клинической науки & Медицина в Бергенском университете, где также работают некоторые из его сотрудников.
Прежде чем метод станет эффективным, одобрен для повседневного ухода и станет широко доступным для пациентов с этим типом рака, он должен пройти дальнейшие испытания в клинических испытаниях с участием большего числа пациентов – на что могут уйти годы. Тем не менее, эти результаты многообещающие для болезни с часто неблагоприятным прогнозом. По данным Американского онкологического общества, годовая выживаемость для всех стадий рака поджелудочной железы составляет 20 процентов, а пятилетняя выживаемость – 6 процентов.
Концепция доставки полезных нагрузок с помощью ультразвука, сонопорации, существует уже несколько десятилетий и первоначально использовалась для увеличения поглощения генов. Котопулис участвовал во время работы над докторской степенью в Университете Халла в Соединенном Королевстве, в конечном итоге углубившись в взаимодействие между клетками и пузырьками во время коротких импульсов ультразвукового воздействия.
За это время сотрудничество с группой французских биологов привело к техническим разработкам, которые заставляют одиночные микропузырьки попадать в клетку с помощью ультразвука, открывая дверь для проникновения в клетку любого количества других соединений. Поскольку одним из самых больших препятствий на пути к эффективности лекарства является его способность проникать через клеточную мембрану, это было значительным достижением – один Котопулис взял с собой в докторантуру в Бергене, где воплотил лабораторные концепции в клиническую практику.
Для фазы I клинического исследования Котопулис и его коллеги набрали когорту из 10 добровольцев с местнораспространенной или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы. Чтобы облегчить более быстрый клинический перевод, исследователи и врачи согласились использовать технологии и материалы, уже доступные на рынке, на каждом этапе.
"Если бы это сработало, то через 20 лет мы не хотели бы, чтобы больнице приходилось покупать специализированное, дорогое, одноразовое оборудование," он сказал.
Их оборудование состояло из немного более старого клинического диагностического ультразвукового сканера GE Logiq 9 в сочетании с ультразвуковым датчиком брюшной полости 4C. Использование диагностического ультразвукового сканера также позволило им увидеть и лечить опухоль в режиме реального времени. Чтобы создать микропузырьки, исследователи использовали SonoVue, раствор на основе гексафторида серы, который обычно используется для диагностики поражений печени с помощью ультразвука. Поскольку пузырьки стабильны в кровотоке только в течение нескольких минут, исследователи решили вводить небольшое количество каждые три с половиной минуты.
Для химиотерапии исследователи использовали препарат под названием гемцитабин.
"В то время это был лучший вариант увеличения выживаемости пациентов с раком поджелудочной железы," Котопулис сказал.
Клиницисты начали процедуру с назначения пациентам стандартной химиотерапии в соответствии с существующим протоколом. Как только химиотерапевтическая концентрация в крови достигла максимума, исследователи использовали ультразвуковой сканер, чтобы вызвать сонопорацию на 31 день.5 минут, в 3.5-минутные интервалы.
По словам Котопулиса, механизм действия микропузырьков, увеличивающих проницаемость, несколько непрозрачен, но считается одним из двух методов.
При высоком акустическом давлении микропузырьки подвергаются инерционной кавитации – схлопыванию, которое создает крошечные поры в клетке, позволяя проникать большей концентрации лекарств. Этот эффект, включающий ударные волны, может проникать глубже в ткань, таким образом оказывая более глубокий эффект. По словам Котопулиса, из-за потенциально сильных волновых эффектов – подобных бросанию пушечного ядра в стену – этого обычно избегают.
При акустическом давлении от низкого до умеренного пузырьки имеют тенденцию взаимодействовать с ячейками, подпрыгивая и катясь по ним, толкая и натягивая мембрану, иногда попадая в ячейки – это больше похоже на взлом сейфа путем просверливания небольших точных отверстий.
При лечении сонопорацией добровольцы смогли пройти 14 (± 6) циклов лечения по сравнению с 8 (± 6) курсами при обычной химиотерапии.
В конечном итоге это привело к стабилизации или уменьшению объемов опухоли у 50 процентов пациентов и увеличению среднего времени выживания пациентов примерно с 7 до 18 месяцев.
Дальнейшая работа Котопулиса и его коллег будет включать проведение крупномасштабных клинических испытаний фазы I / II с международными партнерами и разработку микропузырькового соединения, оптимизированного для адресной доставки лекарств при низкой акустической интенсивности. Они также будут стремиться полностью понять механизмы сонопорации, используя передовые модели мышей и биореакторы.