В отличие от почти любого другого органа, молочная железа развивается только после рождения. И он необычайно динамичен, меняет форму во время менструального цикла, полового созревания, беременности и кормления грудью.
Эти изменения требуют энергии. В исследовании с использованием новой генетически измененной модели мышей исследователи под руководством Румелы Чакрабарти из Школы ветеринарной медицины Пенсильвании обнаружили ключевой белок, участвующий в снабжении молочной железы топливом в период полового созревания. Это белок, который, как ранее показала ее группа, играет роль в тройном отрицательном раке молочной железы (TNBC), особенно агрессивной форме заболевания.
Помимо освещения важной особенности биологического развития млекопитающих, результаты также дают уверенность в том, что нацеливание на этот белок, известный как deltaNp63, для лечения рака у взрослых может быть осуществлено без вмешательства в критические стадии развития, которые происходят в более позднем возрасте.
"Создание новой модели мыши, которая позволяет нам контролировать, когда экспрессируется p63, позволило нам изучить эту молекулу на разных стадиях развития," Чакрабарти рассказывает о работе, опубликованной в журнале FEBS Letters. "Тот факт, что он не требуется позже, после полового созревания, означает, что это жизнеспособная лекарственная мишень для трижды отрицательного рака груди. И мы думаем, что это может быть применимо к другим видам рака, таким как плоскоклеточный рак и рак пищевода."
Чакрабарти сосредоточилась на этой молекуле с момента ее постдокторской стипендии, обнаружив различные особенности ее участия в стволовых клетках молочной железы, которые дают начало любому другому типу клеток в ткани молочной железы. В 2014 году Чакрабарти и его коллеги обнаружили, что он важен для инициирования TNBC, а в прошлом году они продемонстрировали, что он действует, направляя определенный тип иммунных клеток на опухоли груди, что способствует ускорению прогрессирования и распространения рака.
"Мы обнаружили, что эта молекула похожа на главный регулятор," говорит Чакрабарти. "Он может регулировать активность стволовых клеток опухолевых клеток, и он может регулировать иммунные клетки вокруг опухолевых клеток. Но мы также хотели узнать, как он действует в нормальных клетках."
Для этого исследователи создали новую линию мышей, у которых они могли по желанию истощать животных по deltaNp63. Имея в руках эту мышиную модель, они смогли оценить, как удаление этого гена повлияло на молочную железу.
Хотя индукция делеции deltaNp63 во время беременности и во взрослом возрасте не оказала значительного влияния на развитие и функцию молочной железы, команда обнаружила, что значительное влияние возникало, когда делеция происходила в период полового созревания.
"Может случиться так, что начальный прилив энергии, необходимый в период полового созревания, зависит от deltaNp63, но как только вы пройдете через это, это уже не так критично," говорит Чакрабарти.
Потеря белка во время полового созревания привела к снижению производства энергии в клетках молочной железы и вызвала неправильное формирование протоков молочной железы. Дальнейший анализ показывает, что deltaNp63, вероятно, активирует другие белки, которые участвуют как в клеточном метаболизме, так и в организации клеточной структуры в период полового созревания.
"Мы уже знали, что p63 важен для стволовых клеток молочной железы, но мы не знали, что он участвует в регуляции метаболизма клеток," Чакрабарти говорит. "Стволовые клетки молочной железы имеют высокую потребность в энергии во время обширного ремоделирования тканей, которое происходит в период полового созревания. Раковые клетки также имеют высокую потребность в энергии. Таким образом, это открытие помогает связать вместе ряд ролей, которые, по-видимому, играет p63 в молочной железе."
В ходе последующей работы лаборатория Чакрабарти изучает связь между метаболизмом и TNBC, с прицелом на использование deltaNp63 в качестве возможной терапевтической мишени для замедления распространения болезни.