Новое открытие клиницистов и генетиков может решить медицинскую загадку, с которой одна семья сталкивалась последние 15 лет, и помочь определить причину редкого заболевания аорты также у других пациентов. Путем генетического анализа семьи с аневризмой и расслоением грудной аорты (TAAD) исследователи из Бригама и женской больницы и Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Луи впервые идентифицировал мутации в гене LOX, гене, связанном с целостностью артериальной стенки, у людей. Убедительные данные, полученные на модели заболевания на мышах, дополнительно подтверждают, что эти мутации являются причиной заболевания аорты, и, вместе взятые, результаты указывают на возможные стратегии управления этой унаследованной формой TAAD. Новые результаты опубликованы на этой неделе в журнале The Proceedings of the National Academy of Sciences.
"Это открытие демонстрирует, что клинические исследования могут иметь большое влияние на диагностику пациентов с недиагностированным заболеванием и влиять на клиническое ведение пациентов и членов их семей," сказал автор исследования Дана Вузман, доктор философии, содиректор Программы геномной медицины Бригама.
TAAD – относительно редкое заболевание (им страдает около 15000 человек в США).S. каждый год), при котором стенки аорты, несущей кровь от сердца к остальным частям тела, ослабевают. Когда кровь перекачивается, аорта может вздуваться, вызывая аневризму, или разрыв, вызывая расслоение и опасное для жизни внутреннее кровотечение. Определенные факторы риска, такие как курение, возраст и прибавка в весе, могут увеличивать риск TAAD у человека, но в некоторых случаях TAAD вызывается основным генетическим заболеванием, таким как синдром Марфана (заболевание соединительной ткани), и может возникать, когда пациент молодой.
В случае семьи, обследованной Программой геномной медицины Бригама (BGMP), первичный пациент дал отрицательный результат на генетические мутации, вызывающие синдром Марфана, а также на все другие мутации, которые, как известно, вызывают TAAD. В ноябре 2013 года BGMP выполнила полногеномное секвенирование двух двоюродных братьев и сестер в семье с TAAD, чтобы идентифицировать причинный ген.
Старший автор исследования Натан О. Stitziel, доктор медицинских наук, кардиолог и доцент кафедры медицины и генетики Вашингтонского университета в Санкт-Петербурге. Луис провел анализ совместной сегрегации (сравнивая генетические мутации, общие и не общие для членов семьи с заболеванием и без), который выявил семь мутаций-кандидатов, включая мутацию в гене лизилоксидазы (LOX), фермента, который связывает коллаген и эластин – два структурных компонента, которые составляют артериальную стенку.
Затем Ститциэль разработал сотрудничество с Робертом П. Мехам, доктор философии, профессор клеточной биологии и физиологии Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Луи использует CRISPR / Cas9 для репликации той же мутации LOX у мышей. Исследователи Вашингтонского университета показали, что мыши с двумя копиями мутировавшего гена погибли от разрыва аорты. У мышей с одной копией гена были обнаружены признаки разрушения волокон коллагена и эластина.
"Мы воспользовались технологией CRISPR / Cas9 для изучения эффектов этой специфической мутации," сказал Stitziel. "Теперь у нас есть модель на животных, на которой мы можем протестировать терапию, относящуюся к этой форме TAAD, и понять поведение этого фермента на очень конкретной модели болезни человека."
У гена LOX есть еще одно свойство, представляющее большой интерес для исследовательской группы: известно, что он связывает медь. Мутация в семье может означать, что они плохо связывают медь. Клиницисты и исследователи будут работать вместе, чтобы оценить возможные возможности лечения на основе этого понимания, в том числе, может ли добавление меди в рацион изменить риск для тех, кто несет мутацию. Они также следят за следующими шагами, чтобы добавить LOX в панель генов, которые проверяются при подозрении на унаследованную форму TAAD.
"Когда мы нашли этот причинный ген и смогли раскрыть его семье, это был эмоциональный момент," сказала Наташа Франк, доктор медицины, клинический генетик из BWH, которая лечила нескольких членов семьи. "Используя генетическое секвенирование, мы смогли ответить на вопрос, который раньше было невозможно решить, и потенциально изменили жизнь членов семьи, которые теперь могут быть проверены на наличие мутаций в этом гене."