В отчетах о двух новых исследованиях исследователи под руководством Джона Хопкинса заявляют, что они определили механизмы, коренящиеся в двух анатомических аномалиях мозга, которые могут объяснить начало шизофрении и причину, по которой симптомы не развиваются до молодости. На оба типа анатомических сбоев влияет ген, известный как DISC1, мутантная форма которого была впервые идентифицирована в шотландской семье с сильной историей шизофрении и связанных с ней психических расстройств. Результаты могут привести к новым способам лечения, предотвращения или изменения расстройства или его симптомов.
В одном из исследований, опубликованном в мартовском номере журнала Nature Neuroscience, исследователи изучили роль DISC1 в формировании связей между нервными клетками. Многочисленные исследования показали, что шизофрения возникает из-за неправильной связи. Тот факт, что симптомы обычно возникают вскоре после подросткового возраста, когда происходит массовая реорганизация связей между нервными клетками, подтверждает эту идею.
Ученые начали свое исследование с изучения нервных клеток крыс, чтобы определить, где DISC1 был наиболее активен. Неудивительно, что они обнаружили самую высокую активность DISC1 в связях между нервными клетками. Чтобы определить, что DISC1 делал в этом месте, исследователи использовали метод, называемый интерференцией РНК, чтобы частично отключить активность DISC1. Следовательно, они наблюдали временное увеличение и, в конечном итоге, уменьшение размера и количества дендритных шипов, шипов на ответвлениях нервных клеток, которые получают сигнал от других нервных клеток.
Чтобы определить, как DISC1 регулирует формирование дендритных шипов, исследователи изучили, какие белки мозга взаимодействуют с белком, экспрессируемым геном DISC1. Они определили один, названный Kal-7, который, как показали более ранние исследования, имеет решающее значение для правильного формирования дендритных шипов. Дальнейшие эксперименты показали, что белок DISC1 действует как временное место для хранения Kal-7, связывая его до тех пор, пока он не будет высвобожден, чтобы запустить молекулярный каскад, который приводит к образованию дендритных шипов.
Руководитель исследования Акира Сава, м.D., Ph.D., профессор психиатрии и директор программы молекулярной психиатрии в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса говорит, что становится ясно, что наличие дефектного гена DISC1 может привести к аномально малому количеству и размеру дендритных шипов, что может привести к образованию нервных клеток. поддерживать более слабые связи с необычно низким количеством соседних нейронов. Такие аномальные связи уже давно наблюдались при вскрытии мозга пациентов с шизофренией.
"Связи между нейронами постоянно устанавливаются и разрываются на протяжении всей жизни, при этом огромное количество разорванных связей или «отсечения» происходит в подростковом возрасте," Сава говорит. "Если эта обрезка не происходит правильно, это может быть одной из причин патогенеза шизофрении," он добавляет.
Во втором исследовании, опубликованном в феврале. В 25 выпуске Neuron команда Саввы создала новую модель шизофрении на животных, временно отключив ген DISC1 у мышей в префронтальной коре головного мозга, области мозга, которая, как известно, отличается у шизофреников. Новая модель позволила им изучить другие роли DISC1 в головном мозге.
Исследователи создали свою новую модель, снова используя РНК-интерференцию. Через две недели после зачатия они вводили короткие фрагменты РНК нуклеиновой кислоты, сконструированной для отключения гена DISC1, в полости развивающегося мозга плодов мышей. Тесты показали, что эти фрагменты РНК мигрировали в клетки префронтальной коры, части мозга, расположенной возле лба.
Это отключение было временным: функция гена полностью восстанавливалась в течение трех недель или примерно через пару недель после рождения. В разное время после реактивации гена ученые исследовали мозг и поведение животных, ища отличия от нормальных мышей.
Команда Саввы обнаружила, что в группе отключения DISC1 нервные клетки префронтальной коры, которые производят дофамин, один из химических сигналов, которые нервные клетки используют для коммуникации, были заметно незрелыми, когда животные вступили в подростковый возраст. Кроме того, у животных наблюдались признаки дефицита интернейронов, нервных клеток, которые связывают другие нейроны в нервных путях.
Они также обнаружили несколько различий в поведении этих мышей по сравнению с нормальными мышами, когда животные вступили в подростковый возраст. Например, те, что в группе отключения, сильнее реагировали на стимуляторы, демонстрируя больше движений, чем нормальные мыши. Интересно, что эти эффекты были несколько смягчены, когда исследователи дали животным клозапин, лекарство, используемое для лечения шизофрении.
Взятые вместе, говорит Сава, результаты обоих исследований показывают, что эти анатомические различия, на которые, по-видимому, влияет ген DISC1, вызывают проблемы, которые начинаются еще до рождения, но проявляются только в молодом зрелом возрасте.
"Если мы сможем узнать больше о каскаде событий, которые приводят к этим анатомическим различиям, мы, возможно, в конечном итоге сможем изменить течение шизофрении. В подростковом возрасте мы можем вмешаться, чтобы предотвратить или уменьшить симптомы," Сава говорит.