В важном исследовании, которое может пролить свет на способность человека адаптироваться к гипоксии или недостаточному уровню кислорода, исследователи из Калифорнийского университета, Медицинской школы Сан-Диего доказали, что геном мух, подвергшихся длительной гипоксии, изменяется на навсегда повлиять на экспрессию генов. Их выводы, которые будут опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) на неделе 24 января 2011 г., могут привести к новым целям для разработки методов лечения заболеваний, вызванных гипоксией у людей.
Повреждения, вызванные гипоксией, возникают не только из-за кислородного голодания на очень больших или малых высотах, но также могут возникать в случаях сердечного приступа, инсульта или других неврологических или респираторных состояний, которые уменьшают снабжение кислородом жизненно важных тканей и органов.
Поскольку клеточные механизмы у плодовых мушек очень похожи на механизмы в клетках человека, ученые изучили популяции Drosophila melanogaster, полученные в результате длительного лабораторного отбора более 200 поколений. Эти мухи способны переносить тяжелую, обычно фатальную гипоксию и передавать свои свойства толерантности к гипоксии последующим поколениям. признак сохраняется даже в отсутствие гипоксического стресса, что предполагает, что в адаптации играет роль генетический, а не физиологический механизм.
Используя высокопроизводительный скрининг, исследователи сравнили геномику этих мух с геномами нормальных контрольных животных и смогли идентифицировать ряд специфических участков ДНК, в основном на Х-хромосоме, связанных с устойчивостью к гипоксии.
Некоторые из этих областей содержат гены, кодирующие или регулирующие конкретный путь, называемый Notch-путь, который, как ранее было показано, чрезмерно активируется во время воздействия гипоксии как у мух, так и у мышей. Они подтвердили вклад активации Notch с использованием специфического ингибитора γ-секретазы, называемого DAPT, который значительно снижает выживаемость в устойчивом к гипоксии штамме. Кроме того, они наблюдали, что у мух с отсутствующими мутациями Notch или с потерей их функции обнаружено значительное снижение толерантности к гипоксии. Напротив, мутации с усилением функции привели к сверхэкспрессии домена Notch и значительно повысили толерантность к гипоксии.
Исследование проводил Габриэль Г. Хаддад, доктор медицины, председатель педиатрического отделения UCSD и главный врач детской больницы Rady Children’s Hospital в Сан-Диего и Дэн Чжоу, доктор философии, педиатрическое отделение UCSD. Rady Children’s – это исследовательский и преподавательский филиал Медицинской школы Калифорнийского университета в США.
"Мы решили точно определить участки генома, ответственные за изменение последовательности, и доказать, что именно изменения ДНК привели к экспрессии генов и последующей адаптации," сказал Хаддад, который недавно получил грант в размере 10 миллионов долларов от Национального института сердца, легких и крови на изучение толерантности к гипоксии. "Мы подтвердили, что изменение ДНК, а не только изменение экспрессии генов, является результатом длительного воздействия гипоксии."
"Результаты обнадеживают, потому что мы знаем, что более 70 процентов генов сохраняются между мухами и людьми. Теперь мы хотим посмотреть, сможем ли мы обнаружить у людей пути, позволяющие выживать на больших высотах," – сказал Чжоу, добавив, что в настоящее время ученые изучают человеческие клетки людей в горных районах Эфиопии, Казахстана, Тибета и Перу. "Эта дорожная карта поможет нам лучше понять, как ткани адаптируются к низкому уровню кислорода, и может привести к новым методам лечения заболеваний человека, таких как инсульт, обструктивное апноэ во сне и легочная гипертензия."