Исследование опубликовано в выпуске онлайн 7 декабря 2015 Медицины Природы.«Мы очень взволнованы нашим преклиническим тестированием этого комплекса (KD3010)», сказал Альбер Ла Спада, Мэриленд, доктор философии, преподаватель педиатрии, клеточной и молекулярной медицины и нейронаук в Медицинской школе Сан-Диего UC. «Это улучшило двигательную функцию, уменьшенную нейродегенерацию и увеличило выживание в модели мыши болезни Хантингтона и уменьшило токсичность в нейронах, произведенных от человеческих стволовых клеток HD».
La Spada сказал, что эти результаты особенно известны, потому что препарат хорошо допускался участниками Фазы клиническое испытание Ib за диабет, проводимый в 2006, ныне несуществующей компанией биотехнологии.«У нас есть препарат, который был FDA, одобренной для человеческого использования в клиническом испытании. Это не произвело значительных побочных эффектов.
Это означает, что имеет хороший профиль безопасности и настолько вероятно, может быть перемещено в тестирование в пациентах Хантингтона намного более быстро, чем комплексы, которые не были проверены в людях. Это важно с тех пор прямо сейчас есть ноль, который может быть сделан, чтобы изменить развитие этой разрушительной болезни».Открытие La Spada потенциала препарата в HD полагается на больше чем десятилетие исследования основной молекулярной патологии беспорядка.
Большая часть той работы сосредоточилась на misfolded белках, которые, как известно, являются ключевыми преступниками в HD и нескольких других нейродегенеративных заболеваниях.В HD унаследованная мутация в huntingtin (htt) ген приводит к misfolded htt белки, накапливающиеся в определенных клетках центральной нервной системы, приводя к прогрессивному ухудшению ненамеренного контроля за движением, снижения когнитивных способностей и психологических проблем.
Приблизительно у 30 000 американцев есть HD, и больше чем 200 000 из-за опасности наследования болезни.La Spada, также руководитель Подразделения Генетики в Отделе Педиатрии в Медицинской школе Сан-Диего UC, теперь консультируется с другими исследователями HD о дизайне клинического испытания и надеждах начать испытание KD3010 в течение 18 месяцев.За эти годы La Spada и его лаборатория стремились осветить клеточные шаги, вызванные мутантом htt ген, в надежде на полностью понимание, как генная мутация вызывает прогрессивное расстройство HD нервных клеток в мозгу.В основном открытии в 2006, La Spada и другие показали, что видоизмененный htt ген вмешивается в функцию альфы PGC-1, регулирующий белок, главный в создании и операции на митохондриях, энергетической фабрике по производству клетки. «Разрушая эту функцию, мутант htt ген уменьшает энергетическую функцию, необходимую для выживания нервной клетки», сказал La Spada.
В 2012 он подробно остановился на роли альфы PGC-1 в HD с открытием, что его разрушение также подорвало способность здоровых клеток головного мозга ухудшить поврежденные молекулы. Это приводит к накоплению проблематичных misfolded белков, признаку Хантингтона, сказал La Spada. С другой стороны он нашел, что подъемные уровни альфы PGC-1 у мышей HD фактически устранили misfolded белки и спасли неврологическую болезнь и нейродегенерацию у мышей HD.В его последнем исследовании La Spada копался глубже в уменьшенной альфа-деятельности PGC-1, оценивая определенные ключевые транскрипционные факторы, которые полагаются на альфу PGC-1 для их способности функционировать.
La Spada и коллеги отметили что один из них, пероксисома активированная распространителями дельта рецептора (PPARδ), физически взаимодействовал с htt белком в мозгах мышей HD, и его функции значительно ослабили в нервных клетках HD. PPARδ был уже изучен экстенсивно в скелетной мышце, где это, как находили, увеличивало физическую активность. «Мы изучили это PPARδ был выражен в еще больших суммах в мозгу, и мы начали подозревать, что это могло бы быть важно для функции мозга», сказал La Spada.Исследователи развели мышей с версией мутанта PPARδ это выключило бы, таким образом уменьшив выработку энергии и ухудшение misfolded белков в нервных клетках. «У этих мышей появились очень серьезные симптомы болезни Хантингтона», сказал La Spada. «Это показало нам это PPARδ был необходим, чтобы удостовериться, что нейроны работали оптимально».
В то же самое время La Spada узнал препарат – KD3010 – развивался за десятилетие до этого и проверил в испытаниях диабета, которые увеличат PPARδ деятельность. В прошлом году команда La Spada синтезировала комплекс и начала проверять его у мышей HD. «Мы видели существенные улучшения с точки зрения нейродегенерации», сказал он. «Это также расширило их жизни на 16 процентов».
На клеточном уровне La Spada сказал, что препарат улучшил митохондриальную выработку энергии и помог мышам избавиться от misfolded белков. С тех пор misfolded белки также лежат в основе болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных расстройств, La Spada надеется, что, в случае успеха в HD, комплекс может также быть проверен при других связанных неврологических болезнях.