Рак легких является ведущей причиной смерти от рака во всем мире, на него приходится около 1 человека.59 миллионов смертей в год. Эта цифра частично связана с тем, что рак часто возвращается после того, что на первый взгляд кажется успешным лечением. И рецидивирующий рак часто устойчив к химиотерапии и другим лекарствам, которые изначально привели его к ремиссии. Согласно новому исследованию профессора Института Вейцмана. Йосеф Ярден, новая стратегия, включающая трехсторонний подход, может предотвратить возвращение агрессивной формы рака легких.
По словам Ярдена, это исследование стало результатом некоторых озадачивающих результатов клинических испытаний. Один класс относительно распространенных видов рака легких, который несет определенную мутацию рецептора на клеточной мембране, называемый EGFR, можно лечить с помощью своего рода "чудо-наркотик." Этот препарат предотвращает попадание сигнала роста в клетку, предотвращая тем самым смертельное развитие и распространение рака. Но в течение года у людей с этой мутацией неизменно возникает новый рост рака, обычно в результате второй мутации EGFR. Чтобы этого не произошло, исследователи попытались ввести другое лекарство – антитело, которое сегодня используется для лечения колоректального рака. Этот препарат также препятствует прохождению сигнала роста, останавливая EGFR. Несмотря на то, что лекарственное средство антитела должно было эффективно блокировать EGFR – рецепторы роста – включая те, которые генерируются второй мутацией, клинические испытания этого препарата для лечения рака легких не дали результатов. "Это открытие противоречило всему, что мы знали о том, как опухоли развивают резистентность," говорит Ярден.
Как раковым клеткам удается обойти блокаду, создаваемую антителами против EGFR? В новом исследовании, опубликованном сегодня в журнале Science Signaling, Ярден и его ученик Майкол Манчини обнаружили, что происходит с раковыми клетками, когда они подвергаются воздействию антител, блокирующих рецепторы.
"У заблокированного рецептора есть “ братья и сестры ” – другие рецепторы, которые могут выполнять эту работу," говорит Ярден. Действительно, команда обнаружила, что, когда основной рецептор (EGFR) продолжал блокироваться, одна из коммуникационных сетей клетки перенаправлялась, в результате чего братья и сестры появлялись на клеточной мембране вместо исходного рецептора. Точно настроенные антитела не блокировали их, и, таким образом, раковые клетки снова были "в деле." Исследователи раскрыли цепочку белковой коммуникации в новой сети, которая в конечном итоге приводит к появлению рецепторов роста братьев и сестер. Эта новая сеть может чрезмерно компенсировать отсутствие исходного рецептора, делая его даже хуже, чем исходный. Кроме того, команда обнаружила, что перепрограммированная сеть иногда включала в себя участие другой молекулы, известной как рецепторная тирозинкиназа МЕТ, которая специфически связывается с одним из братьев и сестер. Эта сигнальная молекула часто встречается при метастатическом раке.
Как только исследователи обнаружили, как была прорвана блокада, они решили построить лучшую линию обороны. Ярден и его команда создали новые моноклональные антитела, которые могут быть нацелены на двух основных братьев и сестер рецепторов роста, названных HER2 (мишень препарата Герцептин от рака груди) и HER3. Идея заключалась в том, чтобы дать все три антитела вместе – два новых и исходное антитело против EGFR – для предотвращения устойчивости к лечению. Действительно, в изолированных раковых клетках применение тройной обработки не позволяло им завершить перемонтаж, необходимый для продолжения приема сигналов роста.
Затем команда опробовала трехкомпонентный подход на мышиных моделях рака легких, у которых была вторичная мутация устойчивости. У этих мышей рост опухоли был почти полностью остановлен. Что еще более важно, дальнейшие исследования показали, что это лечение сдерживало рост опухоли, оставляя только здоровые клетки.
Хотя требуется гораздо больше исследований, прежде чем тройной подход к лечению попадет в клинику, Ярден надеется, что он изменит не только протокол лечения рака легких, но и наше понимание механизмов лекарственной устойчивости. "Лечение путем блокирования единственной мишени может вызвать петлю обратной связи, которая в конечном итоге приводит к повторному появлению рака," он говорит. "Если мы сможем предсказать, как раковая клетка отреагирует, когда мы заблокируем сигналы роста, необходимые для продолжения размножения, мы сможем предпринять упреждающие меры, чтобы этого не произошло."