Исследователи обнаружили, как ген, участвующий в регуляции рецепторов гормонов, может способствовать устойчивости к лекарствам у некоторых пациентов с раком простаты.
Их результаты, опубликованные в eLife, предполагают, что нарушение специфической активности гена GREB1 может быть исследовано для разработки более эффективных методов лечения в будущем.
Андрогены, мужской гормон, стимулируют рост клеток рака простаты. Гормональная терапия (или «антиандрогены») была разработана для противодействия этой активности. Эти методы лечения, нацеленные на молекулу белка, активируемую гормоном, – рецептор андрогенов (AR), – эффективны против распространенного рака простаты, но им препятствует тип лекарственной устойчивости, называемый устойчивым к кастрации раком простаты (CRPC). Наиболее частой причиной этой резистентности является увеличение количества и активности AR.
Предыдущие исследования показали, что усиление или мутации AR присутствуют более чем у 50% пациентов с CRPC, и что увеличение AR связано с большей резистентностью к ингибиторам AR следующего поколения: абиратерону и энзалутамиду.
"Исследования также выявили несколько различий в активности AR при раке простаты," объясняет первый автор Юджин Ли, научный сотрудник лаборатории Чарльза Сойерса в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна Кеттеринга, США. "Примечательно, что эти различия возникают при отсутствии генетических изменений в AR, которые обычно обнаруживаются только в CRPC. Возможное объяснение состоит в том, что активность AR стимулируется коактиваторами – другими генами и белками, которые помогают функции AR, – и мы хотели проверить, так ли это."
Ли и ее команда впервые выделили клетки рака простаты с низкой по сравнению с высокой активностью AR. Они обнаружили, что люди с высоким выходом AR имеют пониженную чувствительность к энзалутамиду при отсутствии изменений в экспрессии белка AR.
Затем они идентифицировали три гена, которые были наиболее активны в клетках с высоким выходом AR: GREB1, KLF8 и GHRHR. "Из этих генов мы отдали приоритет GREB1 для дальнейшего исследования, поскольку он имеет более высокие уровни экспрессии в первичных опухолях простаты с высокой активностью AR," говорит Ли.
Их анализ показал, что GREB1 увеличивает активность AR посредством нового двухкомпонентного механизма: он связывает AR и способствует его активности путем привлечения коактиваторов AR (ферментов, таких как EP300 / CBP); и он улучшает эффективность связывания AR с ДНК, что еще больше усиливает активность AR. Важно отметить, что команда обнаружила, что ингибирование GREB1 конвертировало клетки с высоким выходом AR в состояние с низким выходом, и улучшило эффективность лечения энзалутамидом.
"В совокупности наши результаты предполагают, что GREB1 является усилителем активности AR, который способствует прогрессированию рака простаты и способствует устойчивости к антиандрогенам в моделях заболеваний," – заключает старший автор и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза Чарльз Сойерс, председатель программы по онкологии и патогенезу человека в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна Кеттеринга.
"На данный момент необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять клинические последствия этой работы – в частности, можно ли использовать уровни GREB1 у пациентов с CRPC для прогнозирования их реакции на терапию AR следующего поколения."