Согласно исследованию Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании, химическая метка, добавляемая к РНК во время эмбрионального развития, регулирует рост раннего мозга. Результаты опубликованы на этой неделе в Cell.
Профессора неврологии Го-ли Мин, доктор медицинских наук, и Хунцзюнь Сун, доктор философии, изучают основные принципы создания работающего мозга. "Когда это развитие идет наперекосяк, возникают проблемы, которые могут вызвать психические расстройства у людей," Песня сказала. Мин и Сун используют модели животных и органоиды, также называемые мини-мозгом, сделанные из стволовых клеток человека, чтобы связать свои выводы с условиями, обнаруженными у людей.
За последние несколько лет ученые обнаружили химические модификации матричной РНК (мРНК) в определенных участках генома и обнаружили, что эти изменения являются динамическими, что означает, что определенная химическая группа добавляется и удаляется ферментами регулярным, структурированным образом. Химическая группа, изучаемая в статье о клетках, m6A, является наиболее распространенной модификацией мРНК в клетках человека.
"Мы спросили: это еще один уровень регуляции экспрессии генов??," Мин сказал.
Современное мнение состоит в том, что строго контролируемый молекулярный процесс направляет сложное развитие мозга до рождения – и что этот процесс основан на точной последовательности включения и выключения генов. Однако даже незначительные ошибки в этом процессе могут быть увеличены позже. Сонг сравнивает этот процесс с поездом, идущим по неправильному пути и заканчивающимся за много миль от намеченного пункта назначения.
Классический взгляд на этот контроль заключается в том, что ДНК кодирует РНК, определяя, какие белки будут производиться клетками. Однако мРНК можно модифицировать по ходу работы, чтобы она могла продуцировать белки с множеством вариаций. На основе этих знаний родилась новая область под названием эпитранскриптомика.
Документ Cell – это первое исследование эпитранскриптомики в эмбриональном мозге млекопитающих, и ключевым моментом является m6A, маркер молекул, связанных для утилизации внутри клетки. Обычно мРНК, меченные m6A, связаны с такими процессами, как репликация клеток и дифференцировка нейронов, а мечение m6A способствует их распаду после того, как они больше не нужны.
Если m6A не будет добавлен в правильное время в молекулу, связанную с мусором, поезд развития пойдет по неправильному пути. Мин и Сун предполагают, что это связано с тем, что развивающиеся клетки мозга застревают на более ранней стадии, потому что сигналы m6A для удаления клеточного мусора неправильно читаются или не считываются вообще.
Исследователи обнаружили, что в модели мыши с истощенным m6A репликация клеток продлевается, так что дифференцировка стволовых клеток, которая обычно упорядоченно разматывает дочерние клетки, застревает. Мышь с нокаутом развивает меньше клеток мозга, таких как нейроны и клетки глии, и поэтому имеет аномальные схемы и нефункционирующий мозг.
"Мы использовали органоид, мини-мозг, сделанный из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток, чтобы связать результаты нокаута мышей с людьми," Мин сказал. "Передача сигналов m6A также регулирует развитие нейронов органоидов переднего мозга человека."
Развитие нейронов в мини-мозге, которое разработал Мин, аналогично тому, что происходит у людей, моделирующих развитие мозга плода до второго триместра.
"Мы были удивлены, когда обнаружили, что стволовые клетки человека имеют большее количество меток m6A по сравнению с клетками мыши," Мин сказал. "Сравнение ландшафтов m6A-мРНК между развитием эмбрионального мозга мыши и человека показало, что специфичное для человека m6A-тегирование может быть связано с генами риска мозговых расстройств."
Многие из генов, связанных с генетическим риском определенных состояний, таких как шизофрения и расстройство аутистического спектра, помечены только m6A у людей, а не у мышей, что повышает вероятность того, что нарушение регуляции на этом уровне экспрессии генов может способствовать определенным заболеваниям мозга человека.
В ближайшем будущем команда планирует определить уровни m6A в мозговой ткани, предоставленной людьми с психическими расстройствами, а также выяснить, регулирует ли m6A развитие и регенерацию нервной системы после рождения.