Определенно, мыши испытали недостаток в анкирине-G белка, в особенности нейроны в мозгу, дефект, который, кажется, делает животных и гиперактивными и менее боящимися, поведенческий профиль наводящий на размышления о подобном мании государстве для мыши. В то же время у грызунов был еще больший ответ на социальное напряжение поражения, чем нормальные мыши делают, предполагая, что их мозги также более восприимчивы к подобному депрессивному государству. Человеческая биполярная болезнь характеризуется колебанием в «безумных» и «депрессивных» капризах.В отчете об исследованиях мыши, изданное 11 сентября онлайн в PNAS (Слушания Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки), следователи говорят, что генетическое изменение, кажется, выпускает биохимические «тормоза» на клетках головного мозга, вовлеченных в движение тела, рассуждение и восприятие мира, вызывая возбужденную деятельность и реакции.
Результаты их работы, исследователи говорят, могут продвинуть научное понимание того, как гены, связанные с риском человеческого биполярного расстройства, изменяют нейронные схемы в мозгу и могут предложить модель животных для тестирования нового лечения. Биполярное расстройство, как оценивается, поражает приблизительно 5,7 миллионов человек, или 2,6 процента взрослых в Соединенных Штатах, согласно Национальному Институту Психического здоровья.«Поведение мыши не то же самое как поведение человека, таким образом, мы должны быть осторожными, но мы были удивлены и поощрены тем, что мыши мутанта поддались литиевому лечению – золотой стандарт для лечения человеческого биполярного расстройства и облегчения особенностей мании и депрессии», говорит Кристофер Росс, Доктор медицины, доктор философии, преподаватель психиатрии и бихевиоризма в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса. «К нашему знанию это – первая прочная модель мыши биполярного расстройства на основе значительного фактора риска всего генома для человеческого беспорядка». Росс указывает, что модели болезни мыши все еще необычны в психиатрии, даже при том, что с тщательной интерпретацией они, оказалось, были важны для того, чтобы понять и лечить много заболеваний.
Поскольку ген для Анкирина-G появился в нескольких исследованиях ассоциации всего генома, расчесывающих ДНК человека для генетических факторов риска биполярного расстройства, исследователи сосредоточили свое внимание на его роли в мозгу. Их сотрудники – Пол Дженкинс, доктор философии, и Ванн Беннетт, Доктор медицины, доктор философии, затем в Медицинском центре Университета Дюка – попытались создать мутанта мыши, полностью испытывающего недостаток в белке анкирина-G, но мыши не выжили, потому что анкирин-G, кажется, требуется для развития нервной системы.Чтобы обойти ту проблему, исследователи произвели свою новую мышь так, чтобы анкирин-G был только потерян в пирамидальных нейронах, найденных перед мозгом (регион, который, как полагают, был самым важным для психических расстройств) у юных и взрослых мышей.
Чтобы видеть, изменила ли потеря анкирина-G в пирамидальных нейронах поведение животных, исследователи использовали тесты включая так называемый «открытый полевой» тест, чтобы видеть, как мыши действовали, когда помещено в пустую палату. Нормальные мыши склонны обнимать стены и не решаться в открытое пространство, но мыши мутанта анкирина-G были более активными и провели намного больше времени в открытой части пространства.В их самом активном каждый нормальные мыши рисковали около середины палаты в среднем 9 000 раз в час, тогда как каждый мутант мыши рисковал около середины больше чем 20 000 раз в час. Мыши мутанта были также полны более активный в течение более длинных периодов – до 20 часов по сравнению с типичными 12 часами для нормальных мышей.
Мыши ночные, подразумевая, что в дикой природе, они имеют тенденцию быть более активными ночью.Чтобы исключить возможность, что гиперактивные мыши мутанта показывали признаки дефицита внимания гиперактивного беспорядка (ADHD), исследователи дали мышей methylphenidate – препарат, который успокаивает тех с ADHD, но делает тех без ADHD еще более легковозбудимыми – в дозах любых 10 или 30 миллиграммов за килограмм массы тела. После 25 минут исследователи проверили их в открытом полевом тесте. Препарат сделал мышей мутанта анкирина-G более гиперактивными, указав, что у них не было «мыши-ADHD».
Росс говорит, что, потому что гиперактивность и уменьшенное беспокойство могли бы интерпретироваться как «подобные мании» признаки, исследователи накормили мышей или литиевой или вальпроевой кислотой (препарат антиконфискации, также используемый, чтобы лечить манию) за двухнедельный период, как часто делается в человеческих терапевтических испытаниях. Они проверили, что уровни концентрации крови были сопоставимы с эффективными уровнями в людях, лечивших от биполярного расстройства или мании, и затем управляли открытой областью и другими поведенческими тестами. Замечательно, уровни активности мышей мутанта анкирина-G, учитывая наркотики возвратились к тем из средств управления.
У людей с биполярным расстройством мания, кажется, появляется спонтанно, но депрессия часто имеет тенденцию происходить после своего рода спускового механизма или стрессора, отмечает Росс. Чтобы видеть, развивали ли мыши мутанта подобные депрессивному черты при тех условиях, исследователи подчеркнули мышей анкирина-G, разместив их с большей, мышью «хулигана» для ежедневных сессий более чем две недели. Исследователи тогда дали мышам несколько поведенческих тестов на «депрессию» включая принудительный тест на плавание, в котором имеют размеры исследователи, как быстро мыши бросают плавать и решают плавать.В тестах основания высокоэнергетические мыши анкирина-G обычно плавали дольше, только плавая в течение приблизительно 10 секунд 200-секундного теста по сравнению с нормальными мышами, которые пустили в ход приблизительно 50 секунд, но после нескольких встреч с мышами хулигана, мыши анкирина-G были быстры, чтобы сдаться и плавать, оставаясь все еще в течение хорошо более чем 100 секунд в среднем.
«Один способ интерпретировать эти результаты состоит в том, что мыши мутанта были быстры, чтобы сдаться, чтобы победить после ощущения себя запуганным, и переключенным на подобное депрессивному государство, которое было противоположностью их гиперактивного, менее – тревожная норма», говорит Шаньшань Чжу, доктор философии, ведущий автор и исследователь в лаборатории Росса.Анкирин-G обычно находится в пирамидальных нейронах в мозгу млекопитающих, включая людей. Нейроны ответственны за многие ключевые функции, которыми мозг управляет, посылая импульсы нерва, которые в конечном счете приводят к движению и познанию.
Чтобы видеть, что происходило в мозгах этих мышей мутанта анкирина-G, исследователи проанализировали компоненты клетки в запрещающих синапсах, соединяющихся с пирамидальными нейронами, найдя, что два белка, известные как GAT1 и GAD67 – ответственный за то, что сделал нейрохимический GABA, который набирает назад импульсы нерва – были на намного более низких уровнях в синапсах на пирамидальных нейронах у мышей мутанта анкирина-G, чем у нормальных мышей. Эксперименты согласовываются с идеей, Чжу говорит, что пирамидальные нейроны в мутантах, кажется, гиперактивны.«Что мы нашли в клеточных коррелятах уровня с поведениями, которые мы видели в менее – взволнованные, гиперактивные мыши, что означает иметь сверхактивные пирамидальные нейроны с их демонтированными тормозами, мог способствовать этим поведениям», говорит Чжу.
Исследовательская группа надеется использовать своих мышей анкирина-G, чтобы лучше понять биологию биполярного расстройства, помочь разъяснить, как литий работает, чтобы лечить биполярное расстройство и проверить новое лечение биполярного расстройства.