Работая с мышами, исследователи Джона Хопкинса установили связь между повышенным уровнем гормона стресса в подростковом возрасте – критическим временем для развития мозга – и генетическими изменениями, которые в молодом возрасте вызывают тяжелые психические заболевания у предрасположенных к нему людей.
Результаты, опубликованные в журнале Science, могут иметь далеко идущие последствия как для профилактики, так и для лечения шизофрении, тяжелой депрессии и других психических заболеваний.
"Мы обнаружили механизм того, как факторы окружающей среды, такие как гормоны стресса, могут влиять на физиологию мозга и вызывать психические заболевания," говорит руководитель исследования Акира Сава, М.D., Ph.D., профессор психиатрии и поведенческих наук Медицинской школы Университета Джона Хопкинса. "Мы показали на мышах, что стресс в подростковом возрасте может влиять на экспрессию гена, который кодирует ключевой нейромедиатор, связанный с психической функцией и психическими заболеваниями. Хотя считается, что многие гены участвуют в развитии психических заболеваний, я интуитивно чувствую, что факторы окружающей среды критически важны для этого процесса."
Сава, директор Центра шизофрении Джона Хопкинса, и его команда намеревались смоделировать социальную изоляцию, связанную с трудными годами подростков в подростковом возрасте. Они обнаружили, что изоляция здоровых мышей от других мышей в течение трех недель в течение периода, эквивалентного подростковому возрасту грызунов, не влияла на их поведение. Но когда мышей, о которых известно, что они имеют генетическую предрасположенность к характеристикам психических заболеваний, были аналогичным образом изолированы, они проявляли поведение, связанное с психическими заболеваниями, например, гиперактивность. Они также не могли плавать, когда их помещали в бассейн, что является косвенным коррелятом человеческой депрессии. Когда изолированные мыши с генетическими факторами риска психических заболеваний были возвращены в групповое жилье с другими мышами, они продолжали демонстрировать это ненормальное поведение, открытие, которое предполагает, что последствия изоляции продолжались до взрослого возраста.
"Генетические факторы риска в этих экспериментах были необходимы, но недостаточны, чтобы вызвать у мышей поведение, связанное с психическим заболеванием," Сава говорит. "Только добавление внешнего стрессора – в данном случае избытка кортизола, связанного с социальной изоляцией – было достаточно, чтобы вызвать резкие изменения в поведении."
Следователи не только установили, что "психически больной" у мышей был повышенный уровень кортизола, известного как гормон стресса, потому что он секретируется в более высоких уровнях во время реакции организма «бей или беги». Они также обнаружили, что у этих мышей были значительно более низкие уровни нейромедиатора дофамина в определенной области мозга, участвующей в более высоких функциях мозга, таких как эмоциональный контроль и познание. Изменения дофамина в мозге пациентов с шизофренией, депрессией и расстройствами настроения были предложены в клинических исследованиях, но механизм клинического воздействия остается неуловимым.
Чтобы определить, влияет ли уровень кортизола на уровень дофамина в головном мозге и на поведенческие модели взрослых мышей с аномалиями, исследователи дали им соединение под названием RU486, которое, как известно, блокирует получение клетками кортизола. (Препарат широко известен как "таблетка для аборта.") Все симптомы утихли. RU486 также был изучен в клинических испытаниях на людях с трудноизлечимой психотической депрессией, продемонстрировав некоторые преимущества. "Мыши плавали дольше, у них было меньше гиперактивности и нормализовался уровень дофамина," Сава говорит.
Чтобы пролить свет на то, как и почему мыши поправились, Сава и его команда изучили ген тирозингидроксилазы (Th) и обнаружили эпигенетическое изменение, по сути, добавление метильной группы к одной из букв ДНК гена, ограничивающее способность гена к делать свою работу, а именно создавать фермент, регулирующий уровень дофамина. Без полностью функционирующего Th уровни дофамина аномально низкие.
Ученые давно изучают генные мутации, постоянные изменения ДНК, которые могут изменить нормальную функцию того или иного гена. Но эпигенетические изменения не меняют букв в последовательности ДНК. Вместо этого они добавляют химическую группу, такую как метил, которая может влиять на функцию ДНК. Эти изменения могут быть временными, тогда как генетические мутации постоянны.
Сава говорит, что новое исследование указывает на необходимость подумать о лучшей профилактической помощи подросткам, страдающим психическими заболеваниями в их семьях, включая усилия по защите их от социальных стрессоров, таких как пренебрежение. Между тем, понимая каскад событий, который происходит при повышении уровня кортизола, исследователи могут разработать новые соединения для лечения трудноизлечимых психических расстройств с меньшим количеством побочных эффектов, чем у RU486.