Метастатические раковые клетки, которые могут мигрировать из первичных опухолей в новые злокачественные новообразования, до сих пор были устойчивы к текущему арсеналу противоопухолевых препаратов. Однако теперь исследователи из Института Уайтхеда выявили критическую слабость, которая фактически использует очевидные сильные стороны одной из этих клеток – их способность двигаться и проникать в ткани.
"Это первая уязвимость инвазивных раковых клеток, которую мы действительно понимаем," говорит член Уайтхеда Пиюш Гупта, последняя работа которого описана в июньском номере журнала Cancer Discovery. "Какое-то время мы не знали, есть ли у них какие-либо уязвимости, которые можно было бы использовать для терапии. Затем, несколько лет назад мы обнаружили, что они чрезвычайно чувствительны к некоторым химическим молекулам и, следовательно, должны иметь слабость. Но в то время мы еще не знали, что это за слабость. Теперь мы знаем."
Раковые клетки приобретают инвазивные и похожие на стволовые клетки черты, подвергаясь процессу, называемому переходом от эпителия к мезенхиме (EMT), который превращает кубические неподвижные клетки в удлиненные, подвижные. Будучи мобильными, раковые клетки могут образовывать метастазы, используя кровоток в качестве скоростной дороги к удаленным участкам тела, где они могут образовывать новые опухоли. Помимо того, что раковые клетки являются инвазивными и метастатическими, они также устойчивы к радиации и большинству химиотерапевтических средств.
Несмотря на то, что они устойчивы к большинству методов лечения, Гупта и его коллеги ранее идентифицировали два соединения с очень похожими структурами, которые были избирательно токсичны в отношении инвазивных раковых клеток, подвергшихся EMT, но не их неинвазивных аналогов. Эти уникальные соединения были обнаружены на большом экране из более чем 300 000 химических соединений.
Заинтригованный этими соединениями, которые были избирательно токсичны для метастатических раковых клеток, Юксионг Фен, постдокторский исследователь в лаборатории Гупты, дополнительно исследовал их активность и обнаружил, что соединения убивают, нагружая эндоплазматический ретикулум (ER) клеток EMT; клетки, не относящиеся к EMT, не пострадали, потому что на их ER эти соединения не повлияли. Фэн также обнаружил, что другие химические вещества, вызывающие стресс ER, также отправляют только метастатические клетки EMT. Возникает очевидный вопрос: почему эти иначе неразрушимые клетки имеют такие чувствительные ER?.
Подсказка лежит в основе физиологии и функции ЕМТ. Инвазивные раковые клетки, как и другие мезенхимальные клетки, передвигаются, секретируя большие каркасные белки и другие белки, которые взаимодействуют с внеклеточным матриксом, структурной опорой, которая удерживает вместе соседние клетки. Выкачивание этих белков нагружает ER раковых клеток до предела. Когда Фэн обработал клетки EMT химическими веществами, которые еще больше усилили их ER, клетки погибли. Но когда производство этими клетками белков внеклеточного матрикса было искусственно заблокировано, клетки стали гораздо менее чувствительны к химическим веществам, вызывающим стресс в ER.
Работа Фэна указывает на одну конкретную часть процесса, называемую путь PERK, как на особенно важную. Этот путь помогает клеткам пережить стресс, связанный с секрецией большого количества белков, а в клетках ЕМТ он всегда активен на низком уровне. Изучая примерно 800 опухолей пациентов (как первичных, так и метастатических) при различных типах рака, включая рак молочной железы, толстой кишки, желудка и легких, Фэн обнаружил, что экспрессия генов ЕМТ тесно коррелировала с активностью пути PERK.
"Мы обнаружили, что всякий раз, когда у вас есть EMT, путь PERK более активен," говорит Фэн, который является первым автором статьи об открытии рака. "Это означает, что мы могли бы использовать активность пути PERK в качестве маркера для помощи в выборе лечения, поскольку опухоли с более высокой активностью PERK, вероятно, будут более чувствительны к дальнейшему стрессу ER."
Какими бы многообещающими ни казались эти разработки, Фэн предупреждает, что необходима дальнейшая работа, прежде чем скрининг PERK станет основой диагностики рака.
"Наши исследования позволяют по-новому взглянуть на биологию и слабые места инвазивных раковых клеток. Наши результаты также поднимают интересные и важные вопросы для дальнейшего изучения: как путь PERK поддерживает злокачественную функцию клеток EMT? Какая молекулярная схема активируется при ЭМП, которая заставляет клетки секретировать большое количество белков внеклеточного матрикса?? Это все очень увлекательно."