Около 90 процентов смертей от рака вызваны опухолями, распространившимися из их первоначальных мест. Этот процесс, известный как метастазирование, требует, чтобы раковые клетки оторвались от своих соседей и поддерживающего каркаса, который придает тканям их структуру.
Биологи из Массачусетского технологического института обнаружили, что определенные белки в этой структуре, известной как внеклеточный матрикс, помогают раковым клеткам сбежать. Исследователи идентифицировали десятки белков, которые окружают высокометастатические опухоли, но не менее агрессивные опухоли, и обнаружили, что четыре из этих белков имеют решающее значение для метастазирования.
Полученные данные могут привести к новым тестам, которые предсказывают, какие опухоли с наибольшей вероятностью метастазируют, а также могут помочь определить новые терапевтические цели для метастатических опухолей, которые чрезвычайно трудно лечить.
"Проблема в том, что все нынешние лекарства нацелены на первичные опухоли. Как только появляется метастаз, во многих случаях вы ничего не можете с этим поделать," – говорит Ричард Хайнс, руководитель исследовательской группы и член Института интегративных исследований рака Массачусетского технологического института имени Коха. "В принципе, можно представить себе вмешательство в некоторые из этих внеклеточных белков и блокирование метастазирования у пациента. Мы далеки от этого, но это не исключено."
Постдок Института Коха Александра Наба – ведущий автор исследования, которое опубликовано 11 марта в онлайн-выпуске журнала eLife. Другие авторы – Стивен Карр, директор Proteomics Platform в Институте Броуда; Карл Клаузер, научный сотрудник Института Броуда; и Джон Ламар, научный сотрудник Института Коха.
Расшифровка матрицы
Внеклеточный матрикс состоит в основном из коллагенов, белков, которые обеспечивают структурную поддержку живых тканей. Но матрица также включает сотни других белков, которые направляют поведение клеток и помогают им общаться друг с другом.
Ученые считают, что раковые клетки изменяют состав матрицы, чтобы стимулировать собственный рост и выживание. Пациенты, опухоли которых имеют большее количество белков внеклеточного матрикса, имеют худший прогноз, но до сих пор ученые не знали, почему.
"Матрица действительно малоизучена, потому что это непросто," говорит Хайнс, Дэниел К. Людвиг, профессор исследований рака на факультете биологии Массачусетского технологического института. "Это исследование не могло быть проведено пять-десять лет назад. Это зависит от современных технологий – наличия последовательностей генома, наличия действительно хороших масс-спектрометрических машин и сотрудников, которые знают, как их использовать."
Исследователи из лаборатории Хайнса ранее разработали метод идентификации белков внеклеточного матрикса путем обогащения их из опухолей и последующего разбиения на более короткие фрагменты. Анализ этих фрагментов с помощью масс-спектрометрии показывает состав внеклеточного матрикса.
В этом исследовании исследователи сосредоточились на около 1000 белков, в том числе около 300, которые были идентифицированы в геномных исследованиях как компоненты матрицы. Остальные белки включают ферменты, которые изменяют или разрушают матрикс, и факторы роста, которые с ним связываются.
Чтобы сравнить белки внеклеточного матрикса, обнаруженные в различных типах опухолей, исследователи имплантировали мышам метастатические и неметастатические клетки рака груди человека. Они идентифицировали 118 белков внеклеточного матрикса, которые были обнаружены в обоих типах опухолей. Однако было также несколько десятков белков, которые присутствовали в изобилии как в метастатических, так и в неметастатических опухолях, но не в обоих сразу.
Управление окружающей средой
Похоже, что метастатические опухоли, а также поддерживающие их клетки, которые их окружают, секретируют определенные белки во внеклеточный матрикс, чтобы облегчить им побег и выживание в отдаленном месте, говорят исследователи. Многие из белков, сверхэкспрессируемых в более агрессивных опухолях, активируются теми же клеточными сигнальными путями, в том числе одним, контролируемым фактором роста, называемым TGF beta, который контролирует пролиферацию клеток и часто повышается в раковых клетках.
Другие связанные с матриксом белки контролировались путями, стимулируемыми низкой концентрацией кислорода – состояние, которое, как известно, делает раковые клетки более агрессивными.
В дальнейших экспериментах исследователи проанализировали пять белков, которые повышены в высокоагрессивных опухолях, и обнаружили, что четыре из них необходимы для возникновения метастазов. Когда гены этих белков были отключены по одному, опухоли не смогли распространиться.
"Это элегантное исследование проливает новый свет на белки внеклеточного матрикса, участвующие в различных этапах метастатического каскада," говорит Ракеш Джайн, профессор радиационной онкологии Гарвардской медицинской школы и Массачусетской больницы общего профиля. "Наши знания об изобилии белков [внеклеточного матрикса] в опухолях были ограничены. Это исследование использует возможности протеомики для определения белков внеклеточного матрикса, критических для метастазирования."
Многие из идентифицированных белков взаимодействуют с раковыми клетками путем связывания с белками, называемыми интегринами, которые находятся на поверхности клеток, поэтому можно создать лекарства, предотвращающие метастазирование, вмешиваясь в это связывание. "Нам нужно понять, как белки взаимодействуют с клетками, идентифицировать клеточные рецепторы, а затем, надеюсь, мы сможем заблокировать взаимодействие," Наба говорит.
Исследователи также сравнили свои результаты с образцами опухолей человека и обнаружили, что, когда белки, которые они идентифицировали у мышей, были сверхэкспрессированы в опухолях человека, пациенты имели более низкие показатели выживаемости. Было бы непрактично проводить такой крупномасштабный белковый скрининг пациентов, но можно было бы тестировать образцы на определенные белки с помощью антител, говорят исследователи, которые сейчас разрабатывают такие антитела.
"Это может стать частью набора, который врачи будут использовать, чтобы отличить пациента с опухолью, которая будет метастазировать, поэтому они будут следить за пациентом иначе, чем за пациентом с опухолью, которая, как они знают, не будет метастазировать," Наба говорит.
В настоящее время исследователи ищут белки внеклеточного матрикса, которые сверхэкспрессируются при других метастатических раковых опухолях, включая рак толстой кишки и поджелудочной железы. Они также изучают, делают ли белки внеклеточного матрикса в тканях, в которые ускользнувшие опухолевые клетки часто метастазируют, таких как кости, печень и легкие, их большую восприимчивость к вторжению раковых клеток. Если бы такие белки могли быть идентифицированы, они также могли бы быть хорошими мишенями для лекарств.