Иммунная система человека – это тонко настроенная машина, уравновешивающая, когда высвободить клеточную армию для борьбы с патогенами, а когда сдерживать эту армию, останавливая натиск от атаки самого тела. Теперь исследователи Солка открыли способ контролировать регуляторные Т-клетки, иммунные клетки, которые действуют как сигнал о прекращении огня, сообщая иммунной системе, когда нужно отступить.
"Наша конечная цель – иметь возможность использовать эти гены, которые модулируют регуляторные Т-клетки, чтобы вмешиваться в аутоиммунные заболевания и рак," говорит Е Чжэн, доцент Центра иммунобиологии и микробного патогенеза Salk.
"Идея манипулирования этим типом клеток в терапевтических целях очень увлекательна," – говорит доцент Дайана Харгривз, заведующая кафедрой по развитию Ричарда Хеймана и Энн Дейгл и соавтор новой статьи с Чжэном. Их исследование появилось в журнале Immunity 7 июля 2020 г.
Регуляторные Т-клетки несут ответственность за сдерживание активности других клеток иммунной системы. Они не позволяют иммунной системе атаковать собственные ткани организма и заставляют иммунный ответ угасать, когда он больше не нужен, действуя как четкий сигнал. Снижающие активность регуляторные Т-клетки связаны с аутоиммунными заболеваниями, при которых иммунная система атакует организм, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника и волчанку. С другой стороны, некоторые виды рака обладают более высокой, чем обычно, активностью регуляторных Т-клеток, что не позволяет иммунной системе атаковать опухоль и способствует ее росту.
Исследователи уже знали, что ген Foxp3 играет ключевую роль в развитии и функционировании регуляторных Т-клеток. Если регуляторные Т-клетки подобны ведущим миротворцам, то Foxp3 подобен ООН, поощряя миротворческие силы к организации. Без Foxp3 в организме не образуются регуляторные Т-клетки. Итак, группа Чжэна намеревалась найти другие гены, влияющие на уровни Foxp3. Они использовали технологию редактирования генов CRISPR, чтобы проверить, какие гены в геноме повлияли на Foxp3. Этот экран выявил сотни генов, в том числе несколько, которые кодируют различные субъединицы комплекса SWI / SNF, группы белков, которые играют роль во включении и выключении многих других генов, физически делая ДНК доступной для клеточного оборудования.
Харгривс и ее группа уже изучали ряд генов в комплексе SWI / SNF, в том числе новый вариант, который лаборатория идентифицировала в 2018 году, названный комплексом ncBAF, поэтому две лаборатории объединились, чтобы раскрыть роль комплекса в регуляторных Т-клетках.
"Уже были данные, показывающие, насколько комплекс SWI / SNF важен для развития клеток, но не так много данных конкретно о регуляторных Т-клетках," – говорит Джовилин Гатчалян, научный сотрудник Солка, соавтор новой работы.
Исследователи использовали CRISPR для выборочного удаления генов комплекса SWI / SNF из регуляторных Т-клеток. Они обнаружили, что делеция одного гена в комплексе ncBAF, называемого Brd9, оказала особенно сильное влияние на иммунные клетки; регуляторные Т-клетки без Brd9 имели более низкий уровень Foxp3 и ослабленную функцию.
"До сих пор было очень сложно точно настроить активность регуляторных Т-лимфоцитов в организме," говорит Эрик Чин-Сан Лу, аспирант и соавтор новой статьи. "Этот комплекс позволяет нам делать именно это – повышать или понижать активность иммунных клеток, но этого недостаточно, чтобы вызвать другие формы заболеваний."
У мышей с раком лечение ослабленными иммунными клетками без Brd9 позволило другим иммунным клеткам – бойцам и солдатам иммунной системы – обычно блокируемым регуляторными Т-клетками проникать в опухоли и уменьшать их. Однако у мышей с воспалительным заболеванием кишечника ослабленные регуляторные Т-клетки оставляли без внимания иммунную систему, атакующую пищеварительный тракт. Эти результаты предполагают, что контроль силы регуляторных Т-клеток имеет потенциал для лечения как рака, так и аутоиммунных заболеваний.
В будущем, по словам исследователей, они хотели бы глубже изучить молекулярные механизмы, с помощью которых Brd9 контролирует экспрессию Foxp3, и то, как комплекс ncBAF может изменять среду опухоли другими способами.
Харгривз добавляет, что в будущих исследованиях можно будет выяснить, могут ли небольшие молекулы контролировать активность комплекса ncBAF; они были бы более актуальны для терапии человека, чем генетические методы изменения белков. Такие молекулы могут однажды снизить активность регуляторных Т-клеток для лечения рака или повысить их активность для лечения аутоиммунных заболеваний.