Понимая, что не все виды рака мочевого пузыря одинаковы, исследователи из Университета Северной Каролины Lineberger Comprehensive Cancer Center создали инструмент, который может помочь им выяснить, почему только часть пациентов реагирует на новые методы лечения, основанные на иммунной системе.
В журнале Cancer Research, Уильям Y. UNC Lineberger. Ким, доктор медицины, Бенджамин Дж. Доктор Винсент и его коллеги сообщают, что они разработали мышиную модель рака просвета мочевого пузыря, одного из двух подтипов распространенного рака мочевого пузыря. Исследователи заявили, что эта модель может помочь им определить, какие пациенты могут реагировать на ингибиторы контрольных точек, класс иммунотерапевтических препаратов, которые "убрать тормоза" которые могут удерживать иммунную систему от атаки раковых клеток.
Пять ингибиторов контрольных точек были одобрены для лечения метастатического или местнораспространенного рака мочевого пузыря с мая 2016 года, что дает пациентам дополнительные возможности после неудачной стандартной терапии. Но исследования показали, что менее четверти пациентов ответят на эти препараты.
"Не все виды рака мочевого пузыря одинаковы, и до сих пор у нас не было инструментов, чтобы понять биологию или посмотреть на терапевтическую эффективность лекарств на доклинических моделях просвета," сказал Ким, доцент кафедры генетики, фармакологии и урологии Медицинской школы UNC. "Наибольшее влияние имеет то, что научное сообщество теперь имеет модель на мышах, которую можно использовать для лучшего понимания биологии этих опухолей мочевого пузыря и для оценки перспективных методов лечения."
Исследователи использовали свою недавно созданную модель и существующую модель для базального рака мочевого пузыря, другого подтипа рака мочевого пузыря, чтобы изучить особенности, которые могут определять эффективность ингибиторов контрольных точек.
Они изучили иммунное микроокружение – иммунные клетки внутри опухоли и вокруг нее – для каждого подтипа. Они определили, что в опухолях просвета и вокруг них были более низкие уровни иммунных клеток, и что эта модель не реагировала также на ингибиторы PD-1.
Они также проанализировали уровень неоантигенов, присутствующих в двух разных подтипах рака мочевого пузыря. Неоантигены – это белки, которые прорастают на поверхности раковых опухолей в результате мутаций ДНК или других изменений в раковых клетках. Ученые заинтересованы в использовании неоантигенов для прогнозирования ответа на лечение иммунотерапией или в качестве мишеней для лекарств.
"Мы думаем, что неоантигены являются, по крайней мере, серьезной причиной противоопухолевого иммунного ответа, то есть организм использует неоантигены для распознавания опухоли как чужеродной," Ким сказал. "Существует большой интерес к попыткам терапевтического использования неоантигенов, и поэтому мы хотели посмотреть, выражает ли их наша модель."
Лаборатория Винсента использовала генетическое секвенирование, чтобы предсказать, какие аномальные белки появятся на поверхности моделей рака, а затем изучила, в какой степени аномальные маркеры запускают иммунную систему. Они обнаружили, что люминальный подтип имеет меньшее количество высокоиммуногенных маркеров или способных запускать иммунную систему. "Понимание того, как и почему опухоли обладают дифференциальной иммуногенностью, имеет решающее значение для понимания того, как наилучшим образом использовать методы лечения, направленные на иммунную систему, в клинике," Винсент сказал.
Ким сказал, что в будущем направлении исследований будет изучено, как неоантигены помогают вызывать иммунный ответ и могут ли они использовать свои выводы для увеличения активности ингибиторов контрольных точек.
"Модели позволят нам механистически понять, почему одни неоантигены будут взаимодействовать с ингибиторами контрольных точек, а другие – нет," Ким сказал.
В целом, он сказал, что работа может помочь прояснить лучший подход к лечению пациентов после того, как их болезнь прогрессирует по стандарту лечения. Он также предоставляет лабораторный инструмент, который учитывает рак мочевого пузыря как заболевание с различными подтипами.
"Мы уточняем наше понимание рака, и, чтобы провести параллель с другим заболеванием, я бы сказал, что называть рак груди «раком груди» в настоящее время неуместно," Ким сказал "Мы называем это HER2-положительным раком груди или тройным отрицательным раком груди, потому что к этим типам относятся по-разному, и биология, лежащая в их основе, различна. Теперь мы понимаем, что и в отношении рака мочевого пузыря верно то же самое – что существует несколько подтипов заболевания. Мы больше не должны относиться к раку мочевого пузыря как к единственной болезни"