Их результаты, сообщил 17 июня в журнале Neuron, мог привести к лечениям хронических условий боли, вызванных повреждением нервов, таких как диабетическая периферийная невропатия (DPN) и постгерпетическая невралгия (PHN), а также хроническое воспаление, как ревматоидный артрит. Текущее лечение обеспечивает значащее облегчение боли только в приблизительно 15 процентах пациентов.«Большинство обезболивающих, которые были проверены в прошлое десятилетие, потерпело неудачу в испытаниях на людях фазы II несмотря на выполнение хорошо в моделях животных», отмечает Клиффорд Вульф, Мэриленд, доктор философии, директор Бостона Детский Центр Нейробиологии Ф.М.
Кирби и co-senior следователь на исследовании с Майклом Костигэном, доктором философии «Здесь, мы использовали человеческие генетические результаты, чтобы вести наш поиск с начала».В 2006 Костигэн, Вульф и коллеги показали по своей природе Медицину, что люди с вариантами гена для GTP cyclohydrolase (GCH1) – приблизительно 2 процента населения – в заметно более низком риске для хронической боли. GCH1 необходим, чтобы синтезировать белок tetrahydrobiopterin (BH4), и люди с вариантами GCH1 производят меньше BH4 после повреждения нерва.
Это предположило, что BH4 регулирует чувствительность боли.«Мы хотели использовать фармакологический, означает получать тот же самый эффект как генный вариант», говорит Албан Лэтремолир, доктор философии, также Бостона Детский Центр Кирби, который привел текущее исследование наряду с Вульфом и Костигэном.В подходе «обратного проектирования» исследователи смоделировали человеческую биологию у мышей. Они сначала показали, что мыши с разъединенными сенсорными нервами производят чрезмерный BH4, сбитый и самими травмированными нервными клетками и макрофагами – иммуноциты, которые пропитывают поврежденные нервы и воспламененную ткань.
Мыши, спроектированные, чтобы сделать избыточный BH4, усилили чувствительность боли, даже когда они были непострадавшими, предположив, что BH4 достаточен, чтобы произвести боль. На обороте мыши, которые были генетически неспособны произвести BH4 в их сенсорных нервах, уменьшили аллергию боли после повреждения периферического нерва.«Мы тогда спросили, если мы могли бы уменьшить производство BH4, используя препарат, мы могли бы вызвать сокращение боли?» говорит Лэтремолир.
Ответ был да. Исследователи остановили выработку BH4, используя специально предназначенный препарат, который предназначается для sepiapterin редуктазы (SPR), ключевой фермент, который делает BH4.
Препарат уменьшил аллергию боли, вызванную повреждением нерва (или сопровождающее воспламенение), но не затрагивал ноцицептивную боль – защитная сенсация боли, которая помогает нам избежать травмы.Точная настройка облегчения боли
Поскольку BH4 активен на всем протяжении тела с важными ролями в мозгу и кровеносных сосудах, цель любого лечения состояла бы в том, чтобы набрать вниз чрезмерное производство BH4, но не устранить его полностью. Latremoliere и коллеги показали, что блокирование SPR все еще позволило минимальное производство BH4 через отдельный путь и уменьшило боль, не вызывая нервные или сердечно-сосудистые побочные эффекты.
«Наши результаты предполагают, что запрещение SPR – жизнеспособный подход к сокращению клинической аллергии боли», говорит Вульф. «Они также показывают, что человеческая генетика может привести нас к новым путям болезни, которые мы можем исследовать механистически в моделях животных, приведя нас к самым подходящим целям человеческой разработки лекарственного средства».