В течение последних 70 лет терапия депривации андрогенов (ADT) была стандартным лечением для мужчин с диагнозом рака простаты на поздней стадии.
Снижая физиологическое производство тестостерона, АДТ лишает опухоли их "топливо" и замедляет рост рака простаты. Хотя гормональная терапия почти всегда эффективна в краткосрочной перспективе, у большинства пациентов опухоли со временем становятся устойчивыми к АДТ, и рак рецидивирует.
Итак, исследование, в котором используется "со-клинический" подход к объединению данных в реальном времени, полученных с помощью генно-инженерных моделей мышей, с клиническими данными пациентов, которые изучаются параллельно, выявил несколько молекулярных путей, лежащих в основе устойчивости к ADT. Под руководством научной группы из Гарвардской медицинской школы и Медицинского центра Бет Исраэль Дьяконесса новые результаты открывают потенциал для разработки индивидуализированных методов лечения рака простаты на поздней стадии, а также подтверждают ценность модели совместных клинических исследований для оптимизации и ускорения. биомедицинские исследования. В настоящее время исследование опубликовано на сайте Nature Genetics.
"Наши результаты являются доказательством обоснованности совместной клинической платформы," объяснил старший автор Пьер Паоло Пандольфи, Джордж К. Райзман, профессор медицины в HMS и научный руководитель онкологического центра в Бет Исраэль диаконисса. "До этого было обнаружено, что реактивация пути рецептора андрогенов является критическим событием, ответственным за устойчивость к ADT. Хотя это открытие привело к разработке нескольких агентов ADT нового поколения, эти препараты лишь частично преодолели эту устойчивость, подчеркивая тот факт, что другие события также должны иметь место. Теперь мы можем видеть, что причины устойчивости к терапии андрогенами зависят от комбинации различных событий, которые проистекают из генетической сложности рака простаты."
Одновременно анализируя мышиные модели многочисленных генетических мутаций и сравнивая данные образцов тканей человека с ADT-устойчивым раком простаты, ученые смогли раскрыть ключевые аспекты этой сложной генетической сети. Команда обнаружила, что, хотя ADT замедляет рост опухоли у мышей с нокаутом Pten, когда либо Trp53, либо Lrf также отсутствуют, этот ответ блокируется, и развивается устойчивый к ADT рак простаты. Исследователи дополнительно обнаружили, что потеря соединения Pten с Lrf или Trp53 запускает понижающую регуляцию Xaf1 наряду с повышающей регуляцией Srd5a1, указывая на новый коварный механизм, принятый подтипами опухолей простаты для выживания после отмены тестостерона.
"Объединив эти данные из различных соответствующих моделей мышей и образцов пациентов, мы определили XAF1-XIAP / SRD5A1 как прогностический и, что наиболее важно, действенный признак для поздней стадии рака простаты, который стал устойчивым к ADT," объяснил Пандольфи, который первоначально задумал и разработал метод совместного клинического испытания, чтобы помочь ускорить клинические испытания таргетных методов лечения рака.
В этом новом исследовании научная группа во главе с первым автором Андреа Лунарди, инструктором HMS по медицине в Beth Israel Deaconess, намеревалась определить, влияют ли различные комбинации некоторых из наиболее частых мутаций на возникновение и прогрессирование рака простаты. ответ на ADT. Используя платформу совместных клинических исследований, команда сравнила данные, полученные от сотен мышей, реплицирующих мутации рака человека, с данными, полученными из сотен образцов пациентов.
Различные "прокси для мыши" были сначала подвергнуты ADT, а затем наблюдались в течение нескольких месяцев. Чтобы определить реакцию опухолей на ADT, мышей ежемесячно подвергали визуализации с помощью сканирования CT-PET, сканирования MRI или некоторой комбинации этих двух. В конечном итоге эти данные визуализации вместе с патологическим, молекулярным и генетическим анализом различных опухолей мышей выявили функциональную связь между генетическим составом опухолей и терапевтическими реакциями. "Это позволило нам определить новую комбинацию молекулярных событий, задействованных опухолью, чтобы обойти ADT," объяснил Лунарди. "Наши результаты показали, что комбинированное ингибирование путей XIAP, SRD5A1 и AR преодолело устойчивость к ADT."
Продолжая совместную клиническую стратегию, исследователи немедленно передали эту информацию своей группе пациентов с раком простаты. Их анализ показал, что генетические и молекулярные данные, собранные на ADT-устойчивых мышах, надежно предсказывали эффективность терапии у людей, раскрывая те же механизмы устойчивости у плохо реагирующих, которые наблюдались на мышах. "Этот тип синхронизированного сбора данных дает уникальную возможность помочь с точностью и точностью направлять текущие клинические испытания," сказал Пандольфи. "Эти результаты были впечатляющими, и, что наиболее важно, оба механизма, которые были выявлены в этом исследовании, поддаются лечению."
Как далее заметил Пандольфи, "Поскольку опухоли с разным генетическим составом могут развивать разные формы устойчивости к лечению, нашу стратегию можно резюмировать как «разделяй и властвуй», или разделяй и властвуй. В переводе на терапевтический подход это, по сути, означает стратификацию пациентов на основе генетических и молекулярных критериев, а затем принятие решения о комбинации методов лечения."