Определяя клеточный контекст диффузных глиом средней линии, исследователи находят клетки, питающие их рост, и предлагают потенциальный подход к их лечению: заставить их клетки стать более зрелыми.
Диффузные срединные глиомы (DMG) – это редкие агрессивные детские опухоли, которые возникают в стволе мозга. Клеточные корни этих неизменно фатальных опухолей в значительной степени оставались скрытыми, но новое исследование помогло выявить их.
Создав профили экспрессии генов в более чем 3300 клетках шести пациентов с DMG, команда под руководством исследователей из Обсерватории клеток Клармана (KCO) и программ эпигеномики и рака в Институте Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, Массачусетской больнице общего профиля (MGH) и Дане. -Farber / Boston Children’s Cancer and Blood Disorder Center (DF / BC) обнаружил, что эти опухоли, вероятно, возникают из клеток, названных клетками-предшественниками олигодендроцитов (OPC), которые застряли в незрелом, быстро делящемся, похожем на стволовое состояние.
Их результаты, опубликованные в Science, предполагают, что DMG являются продуктом идеального шторма: неудачная комбинация мутации, состояния развития и типа клеток. Они также указывают на то, что принуждение клеток опухоли к созреванию может быть многообещающим способом их лечения.
Когда, где и почему
В отличие от большинства опухолей головного мозга, DMG (также называемые диффузными внутренними глиомами моста или DIPG) вплетаются в ткань ствола мозга. Только недавно хирурги получили возможность провести биопсию этих опухолей, что вызвало волну активности, направленной на их понимание.
Немногочисленные биопсии, которые стали доступны к настоящему времени, позволили ученым обнаружить, что эти опухоли несут характерную мутацию, называемую H3K27M. Мутация затрагивает мощный белок, называемый гистоном H3, который влияет на включение и выключение целых генетических программ.
Что поразило ассоциированного члена Института Броуда и молекулярного патолога MGH Марио Сува, так это то, что мутация H3K27M появляется только в уникальном и очень узком временном и пространственном окне.
"Обычно вы не видите эту гистоновую мутацию у взрослых, и вы не видите ее за пределами ствола мозга," – сказал Сува, соавтор научного исследования. "Должен быть контекст развития и клеточный контекст, в котором мутация может привести к раку."
Он добавил, что многие детские раковые заболевания имеют тесную взаимосвязь между генетикой, возрастом и месторасположением. "Мы хотели понять, что взаимодействие DMG."
Не в том месте не в то время
Учитывая, что доступ к клиническим образцам DMG остается очень ограниченным, получение как можно большего количества информации из каждого образца было ключевым. Сува и его сотрудники обратились к секвенированию одноклеточной РНК, набору геномных методов, которые считывают профили экспрессии генов отдельных клеток.
Как объяснил Сува: "Эти технологии позволяют вам найти золотую середину, когда вы получите много информации, например о состоянии клеток и генетике, из очень небольшого количества ткани за один анализ."
"Очень полезно разработать технологию и увидеть, как ее можно быстро применить в клинической онкологии, и, надеюсь, предложить новые варианты лечения этого разрушительного заболевания," сказал соавтор исследования Авив Регев, член основного института и директор KCO, где впервые были применены многие одноклеточные методы.
Данные команды выявили характерную иерархию клеток в DMG, в которой преобладают быстро делящиеся OPC-подобные клетки с несколькими более зрелыми, неделящимися клетками. “Это необычная аранжировка”, – сказал Сува. "Обычно раковые стволовые клетки представляют собой субпопуляцию раковых клеток. Но в DMG большинство злокачественных клеток находятся в этом состоянии, аналогичном предшественнику."
Однако для DMG логично. "Другие ученые показали, что нормальные OPC активно расширяются в стволе мозга у детей этого возраста," Сува объяснил. "Таким образом, это соответствует нашему пониманию, что OPC могут быть клеткой происхождения этих опухолей."
Он считает, что мутация H3K27M тормозит развитие OPC, удерживая их в пролиферирующей, стеблеобразной роли. "Для OPC, несущего эту мутацию, было бы трудно провести дальнейшую дифференциацию."
Но хотя OPC могут быть клеткой происхождения DMG, они не могут быть клеткой мутации.
"Другие обнаружили, что вы можете поместить гистоновую мутацию в клетки, которые по развитию моложе, чем OPC, и со временем получить опухоли DMG," сказала Мариэлла Филбин, нейроонколог DF / BC, исследователь Широкой программы борьбы с раком и соавтор научного исследования. "Мутация может действительно произойти в более раннем состоянии, но требует транскрипции и регуляции OPC, чтобы взлететь."
Доктор к опухоли: "РАСТИ"
Для Сувы выводы команды обнадеживают, насколько действительно важен контекст, когда речь идет о DMG и других детских опухолях. "Состояние развития, тип клеток и сигнальные пути могут быть даже более важными при онкологических заболеваниях у детей, чем у взрослых," он сказал.
Они также намекают на потенциальную стратегию лечения DMG: принуждение их клеток к созреванию, подход, используемый или изучаемый для других детских опухолей.
"Это похоже на то, как если бы те немногие клетки, которые могли выйти из своего стеблевого состояния, могли вспомнить, что они должны были делать, даже если они все еще несут мутацию," Филбин объяснил. "Если мы сможем заставить клетки дифференцироваться и перестать делиться, может быть, этого будет достаточно."
Данные, полученные командой, наряду с дополнительными результатами нокаута CRISPR и скрининга наркотиков, также раскрывают две возможности для достижения этой цели. Оказывается, мутировавшие OPC DMG в значительной степени зависят от двух генов: PDGFRA (который производит сигналы, которые обычно помогают пролиферировать OPC) и BMI1 (который помогает отключить ненужные генные программы).
"Возможно, если мы объединим обе эти зависимости и вызовем клеточную дифференцировку, у нас может быть хорошая стратегия для нацеливания на эти опухоли," Сува сказал.