Ген UBE3A играет решающую роль в раннем неврологическом развитии. Если UBE3A сверхэкспрессируется или если ферментативная функция белка UBE3A гиперактивна, возникает аутизм. Недостаток функционального UBE3A вызывает синдром Ангельмана (AS), расстройство нервного развития, характеризующееся серьезной задержкой в развитии, двигательными дефицитами, отсутствием речи и, в большинстве случаев, эпилепсией. Профилактика судорог у мышей с моделью AS путем восстановления UBE3A после рождения оказалась в значительной степени безуспешной, что указывает на важность времени экспрессии генов.
А как насчет того, где выражается UBE3A? На этот вопрос хотели ответить исследователи Медицинской школы UNC.
В журнале Neuron Бен Филпот, доктор философии, профессор клеточной биологии и физиологии, опубликовал исследование своей лаборатории, в котором анализируются пространственные детерминанты потери UBE3A в развитии судорог и других фенотипов гипервозбудимости в головном мозге. Команда Филпота использовала новые модели мышей, чтобы показать, что избирательная потеря UBE3A из ГАМКергических цепей головного мозга, включающих нейроны, которые высвобождают тормозящий нейромедиатор ГАМК, приводит к тем же видам судорожного поведения и электроэнцефалографическим аномалиям (ЭЭГ), которые обычно обнаруживаются у мышей модели AS, у которых отсутствует UBE3A. во всех нейронах.
Мэтт Джадсон, доктор философии, первый автор исследования и научный сотрудник лаборатории Филпота, сказал, что результаты открывают дверь для дальнейших исследований конкретных эффектов потери UBE3A в других типах нейронов.
"Наше исследование помогло определить, что потеря UBE3A именно из ГАМКергических нейронов имеет решающее значение для судорог у пациентов с Ангельманом," Джадсон сказал. "Но потеря UBE3A другими типами нейронов может управлять другими фенотипами, связанными с этим заболеванием. Это еще предстоит изучить."
Учитывая тормозящую функцию ГАМКергических нейронов, результаты на первый взгляд неудивительны. ГАМКергические нейроны передают тормозные сигналы, необходимые для уравновешивания возбуждающих импульсов, в значительной степени опосредованных глутаматергическими нейронами. Когда этот баланс слишком сильно смещается в пользу возбуждения, может возникнуть эпилепсия и другие патологические исходы.
Предыдущие исследования показали, что глутаматергические нейроны могут играть большую роль в развитии судорог и эпилепсии при АС. Лаборатория Филпота показала, что это не так.
Потеря UBE3A в глутаматергических нейронах снижает их способность воспринимать определенные тормозные сигналы. Поскольку эти нейроны обычно связаны с возбуждением, это нарушение предположительно способствовало бы повышенной возбудимости. Вместо этого исследователи UNC обнаружили, что потеря глутаматергического UBE3A сама по себе недостаточна для возникновения гипервозбудимости.
"Наши данные показывают, что ослабленные глутаматергические нейроны не управляют гипервозбудимостью," сказал Джадсон. "Однако дефицит глутаматергических нейронов может быть связан с другими фенотипами АС."
Выяснение функций UBE3A в определенных типах нейронов может дать исследователям более четкое представление о молекулярных путях как выше, так и ниже по течению, а также может выявить новые терапевтические стратегии.
"Понимание соответствующих типов клеток и регионов для определенных типов клеток должно позволить нам узнать больше о клеточных путях, важных для поиска новых мишеней для лекарств," сказал Филпот, член Центра неврологии UNC.
Хотя восстановление функции UBE3A в ГАМКергических нейронах, по-видимому, является наиболее прямой терапевтической стратегией для предотвращения судорог при АС, все же возможно обратить вспять такие симптомы другими способами.
"Предыдущие исследования показали, что гораздо лучше восстановить функцию UBE3A раньше, чем позже, поскольку чем раньше вы восстановите UBE3A, тем больше фенотипов нормализуется," сказал Филпот. "Однако мы также знаем, что есть другие способы преодоления фенотипов, которые не связаны с восстановлением UBE3A. Например, припадки у взрослых все еще можно лечить противоэпилептическими средствами."