Оба исследования полагаются на данные, собранные посредством Выражения Ткани Генотипа (GTEx) международный консорциум проекта, запущенный в 2010 и co-led профессором Эммэноуилом Дермицакисом, генетиком в Медицинском факультете Женевского университета (UNIGE) и директора недавно установленного медицинского Центра Генома 2030 года. Проект GTEx был разработан к образцу как можно больше тканей от большого количества людей, чтобы понять причинно-следственные связи генов и вариантов. Данные сделали доступным в ученых прошлых 7 лет, которым помогают, во всем мире сделать огромные успехи в анализе определенного для ткани изменения генома и склонности к болезни.
Исследование многих различных типов человеческих тканей, выбранных на сотнях людей, дает новое понимание того, как геномные варианты – унаследованные записывающие изменения в кодексе ДНК – могут управлять, как, когда и сколько генов включено и выключено в различных тканях, и увеличивают риск людей для широкого спектра болезней. Один из главных результатов консорциума GTEx – то, что тот же самый вариант может часто иметь различный эффект в зависимости от ткани, в которой это присутствует. Например, вариант, который затрагивает деятельность двух генов, связанных с кровяным давлением, оказал более сильное влияние в большеберцовой артерии – даже при том, что была большая активность гена в других тканях.Распутывание патогенности некодирования вариантов генома
Чтобы измерить, как варианты затрагивают активность гена, исследователи выполняют eQTL анализ. eQTL – или выражение количественное местоположение черты – является ассоциацией между вариантом в определенном геномном местоположении и уровнем активности гена в конкретной ткани. Сравнение определенного для ткани eQTLs с ассоциациями генетического заболевания поэтому обеспечивает понимание, в которое ткани наиболее относятся к болезни.
Если теперь возможно определить местонахождение ассоциации между геномным регионом и фенотипом (болезнь, например), ученые, однако, неспособны точно определить, какой нуклеотид – кирпичи нашей ДНК – когда видоизменено вносят в рассматриваемый фенотип. «Точное определение нуклеотида является окончательной резолюцией, которой мы требуем, чтобы понять, как изменчивость генома способствует риску заболевания», подчеркивает профессор Эммэноуил Дермицакис. «Мы поэтому должны были разработать модель, чтобы точно связать причинные варианты с конкретной болезнью. Наша цель, помещенная просто, состояла в том, чтобы определить местонахождение точного нуклеотида, который, когда видоизменено, увеличивает риск для болезни, а не просто связанный регион или ген».Чтобы построить прочную модель, ученые выполнили eQTL анализ сотен образцов и определили тысячи причинных вариантов в некодирующем геноме.
Используя этот набор данных, они начали строить модели, стремящиеся признать эти варианты от определенных последовательностей ДНК, не имея необходимость связывать его с существующими фенотипами. Цель, как описано Эндрю А. Брауном, исследователем в Отделе Генетической Медицины и развития в Медицинском факультете UNIGE и одном из этих исследований первый автор, «Быть в состоянии признать патогенные варианты без любой другой информации другой что эта последовательность. Если наша модель будет подтверждена, мы решим одну из основных проблем современной геномики: просто читая некодирование последовательностей ДНК, мы будем в состоянии определить их патогенные причинно-следственные связи. Это – реальное будущее прогнозирующей медицины».
К каждой ткани его собственный рискЧтобы оценить генетическую предрасположенность к болезни, генетические варианты, как правило, связываются с фенотипом. «Все же этот метод только дает частичное изображение большей картины», указывает Хэлит Онджен, исследователь в Отделе Генетической Медицины и развития в Медицинском факультете UNIGE, и первый автор второго исследования издал по своей природе Генетику. «База данных GTEx позволила нам проектировать статистическую модель, которая связывает варианты от некодирующего генома до генов и болезней. Тем не менее, чтобы быть действительным анализ риска заболевания должен пойти шаг вперед, определив, в котором ткань – ген misexpressed для того риска пойти высоко.
Экспрессия гена варьируется через ткани по тому же самому человеку, но какие ткани являются самыми релевантными относительно генетической причинной связи определенной болезни?» Ученые смогли оценить вклад генетического последствия различных тканей к болезням. И у них были некоторые неожиданные результаты. В случае шизофрении, например, мозговые ткани выходят вполне логически как первые участники риска заболевания болезнью.
Намного менее очевидный, тонкая кишка, кажется, важная ткань, способствующая риску. Клиническое понимание уже указывает на сигналы отправки пищеварительного тракта к мозгу через микробиом.
Тем не менее, эти результаты указывают, что генетика тонкой кишки могла влиять на микробиом, который, в свою очередь, затрагивает мозг; это могло быть очень полезно, чтобы стимулировать исследование к органам, которые, генетически, значительно способствуют болезни, а не ограничивают исследование органами, которые затронуты. Например, биомаркеры могли быть определены, чтобы использоваться в качестве предупредительных сигналов для предстоящей болезни.
От точного исследования до персонализированного предотвращения: новый инструмент к медицине высокой точностиЛучше понимание того, как геном людей затрагивает биологию болезни, будет также влиять на предотвращение. «Мы можем теперь поместить варианты, гены и ткани в единственной структуре; если для многих людей, болезнь, кажется, то же самое, биологические волнения, приводящие к нему, могут значительно измениться», подчеркивает Эммэноуил Дермицакис».
Наше открытие имеет много последствий в персонализированной медицине, которые являются точно проблемами, которые мы хотим решить в медицинском Центре Генома 2030 года. Перевод такого фундаментального исследования клинических заявлений принесет пользу всем, здесь в Швейцарии, но также позволит нам, стимулируют значительное исследование, которое сформирует завтрашнюю медицину."