С конца 1990-х годов иммунотерапия была передовым методом лечения лимфом, когда синтетические антитела используются для остановки пролиферации раковых лейкоцитов. Однако за более чем 20 лет с момента начала их использования молекулярные механизмы, лежащие в основе этой терапии, все еще мало изучены. Впервые ученые из CNRS, Institut Pasteur и Université de Bordeaux наблюдали взаимодействие между терапевтическими антителами и их целевым белком. Исследование, опубликованное в Science 14 августа 2020 года, описывает эти молекулярные механизмы и открывает путь к разработке новых методов лечения.
Неходжкинские лимфомы являются одними из самых распространенных онкологических заболеваний, поражающих почти 1 человек.5 миллионов человек во всем мире. Они вызывают неконтролируемое разрастание В-лимфоцитов, типа белых кровяных телец, в ущерб здоровым клеткам. С конца 1990-х годов иммунотерапия была передовым методом лечения с использованием синтетических антител для нацеливания на белок на поверхности B-лимфоцитов, называемый CD20. Затем защитные силы организма идентифицируют эти покрытые антителами клетки как патогены и уничтожают их.
В настоящее время типы используемых терапевтических антител подразделяются на две группы в зависимости от того, с каким количеством молекул CD20 они связываются, и иммунного ответа, который они вызывают. Антитела из первой группы обладают способностью взаимодействовать с вдвое большим количеством молекул CD20, чем антитела из второй группы, и могут вызывать каскадный иммунный ответ, называемый "путь комплемента." До сих пор молекулярные механизмы, лежащие в основе различий между этими двумя группами, были неизвестны.
Используя криогенную электронную микроскопию, ученые из CNRS, Institut Pasteur и Université de Bordeaux впервые смогли наблюдать на атомном уровне взаимодействие между представителями обеих групп антител и их молекулами-мишенями. Они показали, что из-за наличия места белки CD20 могут связываться с двумя антителами типа 1, но только с одним антителом типа 2. Из-за их большего количества на поверхности В-лимфоцитов антитела 1-го типа могут образовывать кластеры. Команда демонстрирует, что эти кластеры запускают путь комплемента, который приводит к разрушению целевых В-лимфоцитов. С другой стороны, антитела 2-го типа тонко диспергированы на поверхности клетки и, следовательно, не вызывают каскадного ответа. Другие независимые иммунные реакции все еще способны разрушать клетки.
Никогда прежде механизм действия терапевтических антител не был описан с такой точностью. Это исследование может привести к появлению новых синтетических антител, способных контролировать иммунный ответ пациента. Кроме того, это описание механизма активации пути комплемента открывает путь к новым исследовательским возможностям, направленным на понимание того, как работает иммунная защита.