Заболевание клапана аорты Calcific (CAVD) – третья главная причина болезни сердца, поражая почти 1,5 миллиона человек и приводя к 100 000 операций замены сердечного клапана в одних только США. В CAVD, который может развиваться с возрастом, сердечные клапаны начинают производить кальций, заставляя их укрепиться как кость. Ученые давно знали о том кровотоке в сердце, играет роль в отвердении клапанов и артерий, но они не поняли как.
В новом исследовании, опубликованном в журнале Cell, следователи Gladstone показывают цепь событий, которые заставляют здоровые клапаны становиться подобными кости. Ведущий автор на бумаге, Дипэк-Сривэстэва, Мэриленд, директоре по сердечно-сосудистому и исследованию стволовых клеток в Gladstone и детском кардиологе в Калифорнийском университете Сан-Франциско (UCSF), ранее обнаружил, что разрушение одной из двух копий основного гена под названием NOTCH1 может вызвать врожденные дефекты клапана и CAVD. В текущем исследовании исследователи сообщают, что NOTCH1 действует как датчик на эндотелиальные клетки – клетки, которые выравнивают клапан и суда – обнаруживающий кровоток за пределами клетки и передающий информацию к сети генов в клетке.
Активация NOTCH1 кровотоком вызывает цепную реакцию, вызывая многочисленные другие гены в сети, чтобы включить или выключить, приводя к подавлению воспламенения и отвердения. Однако, если этот процесс разрушен уменьшением в NOTCH1, клетки становятся запутанными и начинают действовать как костные клетки, устанавливая кальций и приводя к смертельному укреплению клапана.В совместном усилии между лабораториями Гладстоуна Бенуа Бруно, доктора философии, Кэтрин Поллард, доктора философии, и доктора Сривэстэвы, ученые использовали технологию стволовой клетки, чтобы сделать большие суммы эндотелиальных клеток от пациентов с CAVD, сравнивая их со здоровыми клетками и нанося на карту их генетические и эпигенетические изменения, когда они развивались в клетки клапана. Исследователи использовали власть гена упорядочивающие и умные вычислительные методы, чтобы раскрыть «исходный код» для человеческих эндотелиальных клеток и изучить, как тот кодекс нарушен при человеческой болезни.
«Понимая генные сети, которые разрушены в CAVD, мы можем точно определить то, что мы должны зафиксировать и найти, что новая терапия исправляет процесс болезни», говорит первый автор Кристина Зэодорис, студент MD/PhD в Институтах Кожаного саквояжа и UCSF.Просеивая через эту гору данных, ученые нашли три ключевых гена, которые были изменены мутацией NOTCH1 и также действовали как основные регуляторы, выключая критические пути, которые обычно предотвращают воспламенение и отвердение.
Замечательно, когда исследователи управляли деятельностью этих трех генов, почти все другие гены в сети были исправлены, указав на новые терапевтические цели CAVD. Ученые теперь проверяют на наркотики, которые вернули генную сеть ее нормальному состоянию.
«Идентификация этих основных регуляторов является большим шагом в рассмотрении CAVD, не только у людей с мутацией NOTCH1, но также и у других пациентов, которые испытывают отвердение в их клапанах и артериях», говорит доктор Сривэстэва. «Теперь, когда мы знаем, как отвердение происходит и каковы ключевые узлы, мы знаем, какие гены искать, который мог бы быть видоизменен в других связанных формах сердечно-сосудистого заболевания».